[发明专利]一种温敏性双重给药纳米复合水凝胶及其制备方法与应用

权利要求书

1.一种温敏性双重给药纳米复合水凝胶的制备方法，其特征在于包含如下步骤：

(1)聚(N-异丙基丙烯酰胺)纳米微球的制备及对生长因子的负载

①将N-异丙基丙烯酰胺、交联剂N,N-亚甲基双丙烯酸胺、引发剂过硫酸铵、乳化剂十二烷基硫酸钠、水混合均匀后，在氮气保护下进行聚合反应，反应结束后，除去未反应的化合物，干燥，得到聚(N-异丙基丙烯酰胺)纳米微球；

②将步骤(1)①中制得的聚(N-异丙基丙烯酰胺)纳米微球分散到稀盐酸水溶液中制得纳米微球悬浮液；将生长因子溶解在稀盐酸水溶液中，制得生长因子稀盐酸水溶液；

③将步骤(1)②中制得的纳米微球悬浮液和生长因子稀盐酸水溶液混合均匀，在高于聚(N-异丙基丙烯酰胺)纳米微球LCST的条件下进行生长因子负载；然后分离产物并干燥，得到负载生长因子的聚(N-异丙基丙烯酰胺)纳米微球；

(2)聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-丙烯酸)纳米微球的制备及对药物的负载

①将N-异丙基丙烯酰胺、丙烯酸、交联剂N,N-亚甲基双丙烯酸胺、引发剂过硫酸铵、乳化剂十二烷基硫酸钠、水混合均匀后，在氮气保护下进行聚合反应，反应结束后，除去未反应的化合物，干燥，得到聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-丙烯酸)纳米微球；

②将步骤(2)①中制得的聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-丙烯酸)纳米微球分散到水中制成悬浮液，置于透析袋中，然后把透析袋置于药物水溶液中，在低于聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-丙烯酸)纳米微球LCST的条件下利用透析法进行药物负载，达到平衡后对产物进行干燥，得到负载药物的聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-丙烯酸)纳米微球；

(3)温敏性双重给药纳米复合水凝胶的制备

搅拌条件下在海藻酸钠水溶液中分别加入步骤(1)制得的负载生长因子的聚(N-异丙基丙烯酰胺)纳米微球和步骤(2)制得的负载药物的聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-丙烯酸)纳米微球，混合均匀，然后加入碳酸钙和葡萄糖酸内酯，混匀后进行固化反应，产物干燥后得到温敏性双重给药纳米复合水凝胶。

2.根据权利要求1所述的温敏性双重给药纳米复合水凝胶的制备方法，其特征在于：

步骤(1)②中所述的生长因子为β-转化生长因子、α-转化生长因子或血小板衍生生长因子。

3.根据权利要求1所述的温敏性双重给药纳米复合水凝胶的制备方法，其特征在于：

步骤(1)③中所述的负载生长因子的聚(N-异丙基丙烯酰胺)纳米微球的生长因子负载量为10～100μg/mg。

4.根据权利要求1所述的温敏性双重给药纳米复合水凝胶的制备方法，其特征在于：

步骤(2)②中所述的药物为双氯芬酸、地塞米松或红霉素。

5.根据权利要求1所述的温敏性双重给药纳米复合水凝胶的制备方法，其特征在于：

步骤(2)②中所述的聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-丙烯酸)纳米微球的药物负载量为50～500μg/mg。

6.根据权利要求1所述的温敏性双重给药纳米复合水凝胶的制备方法，其特征在于：

步骤(3)中所述的负载生长因子的聚(N-异丙基丙烯酰胺)纳米微球与海藻酸纳的质量比为(0.5～1)：4；

步骤(3)中所述的负载药物的聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-丙烯酸)纳米微球与海藻酸纳的质量比为(0.5～1)：4。

7.根据权利要求1所述的温敏性双重给药纳米复合水凝胶的制备方法，其特征在于：

步骤(3)中所述的海藻酸纳的羧基、碳酸钙、葡萄糖酸内酯的摩尔比为(1～5)：1：1。

8.根据权利要求1所述的温敏性双重给药纳米复合水凝胶的制备方法，其特征在于：

步骤(1)①中所述的N-异丙基丙烯酰胺、交联剂、引发剂、乳化剂的摩尔比为1：(0.01～0.1)：(0.01～0.05)：(0.01～0.05)；

步骤(1)①中所述的聚合反应的温度优选为60～80℃，反应时间为4～24h；

步骤(2)①中所述的N-异丙基丙烯酰胺、丙烯酸、交联剂、引发剂、乳化剂的摩尔比为1：(0.01～0.1)：(0.01～0.1)：(0.01～0.05)：(0.01～0.05)；

步骤(2)①中所述的聚合反应的反应温度为60～80℃，反应时间为4～24h。