[发明专利]一种温敏性双重给药纳米复合水凝胶及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明属于生物医用材料及医疗器械技术领域，具体涉及一种温敏性双重给药纳米复合水凝胶及其制备方法与应用。

背景技术

皮肤组织容易因烧伤、机械创伤以及慢性溃疡而形成缺损或功能丧失，我国每年有近400万的各类皮肤缺损患者需要治疗，治疗费用高达几百亿元。皮肤创伤分为两种：一种是轻微创伤，指损失到皮肤的表皮层，如皮肤擦伤和I度烧伤等；另一种是深度创伤，损伤了皮肤表皮层和真皮层，甚至会损坏皮肤的完整结构，如III度创伤。表皮层的损伤可以通过皮肤表皮层中的角质化细胞不断增殖、分化为表皮各层细胞进行修复，创面愈合速度快，而且不会形成疤痕。真皮层的损伤，皮肤创面的愈合过程不仅要依靠表皮层的角质化细胞增殖、分化，还要依靠真皮层的纤维细胞形成的肉芽组织进行修复，创面难以自行愈合，需要外界施加药物和敷料进行辅助修复。创面愈合包括炎症期、增生期和组织重构期三个阶段。炎症期发生在创面形成的前2～3天，由坏死组织和可能致病微生物引起，虽然机体免疫细胞(如中性粒细胞和巨噬细胞)对防止细菌入侵和消化坏死组织细胞碎片有一定作用，但创伤面积较大时需要消炎处理；增生期是从创面形成后的4～21天，包括上皮再生和肉芽组织。上皮再生是创面周围健存的基底细胞增生并刺激创面基底部毛细血管和结缔组织的反应性增生。当创面被新生的上皮细胞覆盖后，创面外观呈粉红色。随后，巨噬细胞释放生长因子，如血小板衍生生长因子(PDGF)，β转化生长因子(β-TGF)和α转化生长因子(α-TGF)等，加速肉芽组织的形成。最后是组织重构期，只有当新生的肉芽组织和上皮细胞不断分裂分化、转化，组织重构使其力量增强，创面才能完全愈合，可能需要几个月甚至一年时间。深度创伤后，在炎症期释放消炎药物对伤口消炎以及在增生期释放生长因子促进肉芽组织形成，对加速创伤皮肤组织的愈合至关重要。

水凝胶医用敷料是近年来发展起来的一种新型的创伤敷料，与传统使用纱布相比，水凝胶敷料在使用时不粘连伤口、不破坏新生组织，而且能杀死各种细菌，避免伤口感染，能促进伤口更好地愈合，减轻患者的疼痛，它能改善创面的微环境、抑制细菌的生长，因而特别适用于常见的体表创伤，如擦伤、划伤、褥疮等各种皮肤损伤。目前市场虽已开发出一些水凝胶品种，如壳聚糖、透明质酸、海藻酸、胶原水凝胶等，但缺少对药物与生长因子控制释放的功能，在深度创伤修复中有很大的局限性。因此，开发一种综合性能优异、能在炎症期和增生期可控释放消炎药物和生长因子的创伤修复敷料，对于促进深度创伤修复有重要意义。

发明内容

为了克服现有技术不足和缺点，本发明的首要目的在于提供一种温敏性双重给药纳米复合水凝胶的制备方法，该方法重复性好，可操作性强。

本发明的另一目的在于提供上述制备方法制备得到的温敏性双重给药纳米复合水凝胶，该温敏性双重给药纳米复合水凝胶以海藻酸钠为基体相、两种具有不同低临界溶解温度(LCST)且分别负载生长因子和消炎药物的聚(N-异丙基丙烯酰胺)和聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-丙烯酸)温敏性纳米凝胶微球为分散相，通过控制复合水凝胶的温度高于或者低于纳米微球的LCST，可以控制生长因子与消炎药物的释放，从而实现在深度创伤修复过程中的炎症期和增生期可控释放消炎药物和生长因子，以达到消炎和促进肉芽组织增生的目的，有利于加快伤口愈合。

本发明的再一目的在于提供上述温敏性双重给药纳米复合水凝胶在生物医用材料领域中的应用。

本发明通过以下技术方案实现：

一种温敏性双重给药纳米复合水凝胶的制备方法，包含如下步骤：

(1)聚(N-异丙基丙烯酰胺)纳米微球的制备及对生长因子的负载

①将N-异丙基丙烯酰胺、交联剂N,N-亚甲基双丙烯酸胺、引发剂过硫酸铵、乳化剂十二烷基硫酸钠、水混合均匀后，在氮气保护下进行聚合反应，反应结束后，除去未反应的化合物(单体、交联剂、引发剂及乳化剂)，干燥，得到聚(N-异丙基丙烯酰胺)纳米微球；

②将步骤(1)①中制得的聚(N-异丙基丙烯酰胺)纳米微球分散到稀盐酸水溶液中制得纳米微球悬浮液；将生长因子溶解在稀盐酸水溶液中，制得生长因子稀盐酸水溶液；

③将步骤(1)②中制得的纳米微球悬浮液和生长因子稀盐酸水溶液混合均匀，在高于聚(N-异丙基丙烯酰胺)纳米微球低临界溶解温度(LowerCriticalSolutionTemperature,LCST)的条件下进行生长因子负载；然后分离产物并干燥，得到负载生长因子的聚(N-异丙基丙烯酰胺)纳米微球；

(2)聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-丙烯酸)纳米微球的制备及对药物的负载