[发明专利]天门冬氨酸-丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明属于造影剂技术领域，具体涉及一种天门冬氨酸-丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物及其制备方法与应用。

背景技术

磁共振成像((MagneticResonanceImaging,MRI)技术能够在各个角度对生物体进行成像，具有非常高的时间分辨率与空间分辨率，能够呈现完整清晰的解剖图像，在临床诊断中得到了广泛的应用。磁共振成像造影剂是用来缩短成像时间、增强造影、提高成像对比度和清晰度的化合物，大约50％的磁共振成像需要使用磁共振成像造影剂。目前，已用于临床的磁共振成像造影剂有马根维显Magnevist(Gd-DTPA)、多它灵Dotarem(Gd-DOTA)，钆双铵Omniscan(Gd-DTPA-BMA)、普络显思ProHance(Gd-HPD03A)等。但是这些磁共振造影剂都是小分子造影剂，存在在体内存留时间短，弛豫效率较低，用药量较大，药物注射频率较高，不具有组织或者器官选择性或靶向性的缺点。

为解决这一技术问题，磁共振造影剂的研究主要集中在提高弛豫效率，增加组织定向性，提高体内稳定性与安全性等方面。经研究发现，将小分子造影剂连接到大分子上能够有效地提高造影剂的性能。现有技术中，国外研究的肝脏类大分子造影剂大多是通过将小分子造影剂Gd-DOTA引入高分子主链或共价偶联到天然高分子、人工合成大分子载体上形成的，如白蛋白-Gd-DOTA等。然而，这些肝脏类大分子造影剂具有生物降解性低，肝脏靶向性较低以及药物用量较高等缺点。

发明内容

本发明的目的是解决现有技术中肝脏类大分子造影剂生物降解性低，肝脏靶向性较低以及用量高的技术问题，进一步提高造影剂的弛豫效率、成像对比度、清晰度和灵敏性，提供一种天门冬氨酸-丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物。

为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下。

天门冬氨酸-丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物，结构式如下：

式中，a、b、c、d和n均为自然数，且满足以下关系：3:7≤a+bc+d≤4:6;]]>

N^m+是顺磁性金属元素的+2或+3价离子。

优选的是，所述的N^m+为Gd²⁺、Mn²⁺、Dy²⁺、Nd²⁺、Fe²⁺、Ru²⁺、Gd³⁺、Mn³⁺、Dy³⁺、Nd³⁺、Fe³⁺或者Ru³⁺。

天门冬氨酸-丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)将L-天门冬氨酸与L-丙氨酸按摩尔比10:1～1:9混匀，得到的混合物与与浓磷酸溶液搅拌均匀后，24mmHg～200mmHg压力下反应1h～8h，反应温度控制在50℃～220℃，去离子水沉淀，过滤，洗涤，减压干燥，得到天门冬氨酸-丙氨酸共聚物；

所述浓磷酸溶液中的磷酸与混合物的质量比为0.1～1.5:1；

(2)在室温下将步骤(1)中所合成的天门冬氨酸-丙氨酸共聚物溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，搅拌下逐滴加入乙二胺，室温搅拌1h～5h，乙醚沉淀，过滤，透析，冻干，得到胺基化的天门冬氨酸-丙氨酸共聚物；

所述天门冬氨酸-丙氨酸共聚物与乙二胺的质量比为1:2.8；

(3)在室温下将步骤(2)中所合成的胺基化的天门冬氨酸-丙氨酸共聚物溶解于去离子水中，调节pH在7.0～9.0，得到的溶液滴加到DOTA单N-羟基硫代琥珀酰亚胺活性酯(Suflo-DOTA)溶液中，于室温下搅拌24-48h，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体；