[发明专利]奥贝胆酸盐及其无定形物和药物组合物

说明书

本发明涉及奥贝胆酸盐及其无定形物，更具体地，涉及奥贝胆酸钠盐、钾盐、镁盐和钙盐及其无定形物。所述奥贝胆酸盐的无定形物适合用于制备法尼醇X受体(Farnesoid X Receptor，FXR)激动剂的药物及其组合物，可用于治疗或预防非酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝病、胆结石、原发性胆汁性肝硬化、肝硬化，降低胆固醇和甘油三酯等。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地，本发明涉及一种奥贝胆酸盐的无定形物和制备方法、包含奥贝胆酸盐无定形物的药物及组合物、及所述药物的治疗用途。

背景技术

鹅去氧胆酸及衍生物是一类法尼醇X受体的激动剂。在专利WO2010059859和WO2005082925中公开了系列鹅去氧胆酸衍生物，其中，化合物奥贝胆酸(Obeticholicacid)是选择性的法尼醇X受体激动剂，化学名为3,7-二羟基-6-乙基-5-胆-24-酸(3,7-dihydroxy-6-ethyl-5-cholan-24-oic acid)，有望开发成治疗非酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝病、胆结石、原发性胆汁性肝硬化、肝硬化、肝纤维化、糖尿病、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、肥胖、高胆固醇症、高甘油三酯血症等的药物。

奥贝胆酸的结构如式A所示：

在国际专利WO2013192097中公开了奥贝胆酸(式A化合物)的多晶型物Form C、Form F、Form G和Form 1，并且公开了通过多晶型物Form C转化得到Form 1的制备方法。在大鼠体内研究了多晶型物Form F和Form 1的药代动力学行为，显示多晶型物Form F比Form1具有更高的血浆暴露浓度和更好的生物利用度，但是多晶型物Form F只能在具有爆炸性和有毒的硝基甲烷溶剂中结晶得到。

由于药物的不同晶型和盐型可能会影响其在体内的溶出、吸收，进而可能在一定程度上影响药物的临床疗效和安全性。为了提高生物利用度、稳定性及安全性，本领域迫切需要开发纯度高、生物利用度高、易收集、非常稳定的式A化合物晶型和盐形。

发明内容

本发明的第一方面提供一种结构如式X所示的盐的无定形物：

其中，n为1或2，M为NH₄⁺、碱金属离子、碱土金属离子或过渡金属离子。

在另一优选例中，M可选自下组：NH₄⁺、钠离子、钾离子、镁离子、钙离子、铁离子和锌离子。

在另一优选例中，M可选自下组：钠离子、钾离子和镁离子。

在另一优选例中，所述式X化合物具有以下特征：式X化合物的熔点比奥贝胆酸的熔点至少高5-40℃，较佳地，高10-40℃。

在另一优选例中，式X化合物结构如下式I-IV所示：

在另一优选例中，所述无定形物为式I-IV化合物的无定形物。

在另一优选例中，所述的无定形物I的X射线粉末衍射图谱基本如图1a所表征。

在另一优选例中，所述无定形物I在X-射线粉末衍射图的2°-6°和8°-20°具有特定的晕圈图。

在另一优选例中，所述的无定形物I还具有以下特征：差示扫描量热法分析图谱中，起始温度为59℃，在93±2℃具有最大峰。

在另一优选例中，所述的无定形物I差示扫描量热法分析图谱基本如图1b所表征。