[发明专利]奥硝唑注射液杂质1-（3-氯-丙烯基）-2-甲基-5-硝基咪唑的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种奥硝唑注射液杂质1-(3-氯-丙烯基)-2-甲基-5-硝基咪唑的制备方法。

背景技术

奥硝唑(Ornidazole)为第三代硝基咪唑类衍生物，是一种强力抗厌氧菌及抗原虫感染的药物，也是继甲硝唑后新研制成的疗效更高、疗程更短、耐受性更好、体内分布更广的硝基咪唑类衍生物。奥硝唑的抗微生物作用是通过其分子中的硝基在无氧环境中还原成氨基，或通过自由基的形式与细胞成分相互作用，从而导致微生物的死亡。奥硝唑的血浆消除半衰期为14小时，血浆蛋白结合率不足15％，广泛分布于组织和体液中，包括脑脊液。奥硝唑在肝中代谢，主要以尿液代谢物形式排泄，少量在粪便中排泄。

在对奥硝唑注射液的质量研究中，发明人共计研究了5个杂质，奥硝唑及其杂质名称分别为：奥硝唑：1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑；杂质Ⅰ：2-甲基-5-硝基咪唑；杂质Ⅱ：1-(2,3-环氧丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑；杂质Ⅲ：1-(2,3-二羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑；杂质Ⅳ：1-(2-氧代丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑；杂质Ⅴ：1-(3-氯-丙烯基)-2-甲基-5-硝基咪唑。

其中杂质Ⅰ、杂质Ⅱ、杂质Ⅲ、杂质Ⅳ在文献中多有报道，杂质Ⅴ在专利CN102539564A中对其产生原因及检测方法进行了报道。奥硝唑及其杂质的结构式如下所示：

奥硝唑的杂质中，杂质Ⅰ是反应的中间体，而且为市售产品，这里对其制备方法不作介绍。杂质Ⅱ、杂质Ⅲ、杂质Ⅳ的制备方法亦有报道，发明人也是根据文献方法制备了这三个杂质。在专利CN102539564A提到了杂质Ⅴ的产生原因和检测方法，但是其制备方法还没有文献及专利报道，为了更好地对奥硝唑原料药进行质量研究，确保产品质量，本发明人对制备方法未见有文献报道的杂质Ⅴ进行了化学合成研究。首先，发明人考虑到直接用奥硝唑进行消除脱水反应得到杂质Ⅴ，查阅了大量文献，采取了多种消除方法，均收率极低，有的甚至没有目标产物生成，难于获得足够质量研究使用的产物。并且该杂质不易合成，如果采取常规的方法直接用2-甲基-5-硝基咪唑与相应的1,3-二氯丙烯对接进行合成，会生成其同分异构体1-(3-氯-丙烯基)-2-甲基-4-硝基咪唑。

发明内容

本发明的目的是提供一种奥硝唑注射液杂质1-(3-氯-丙烯基)-2-甲基-5-硝基咪唑的制备方法，解决杂质制备困难的问题，具有收率较高、环境友好、易于操作的特点。

本发明所述的奥硝唑注射液杂质1-(3-氯-丙烯基)-2-甲基-5-硝基咪唑的制备方法，包括如下步骤：

(1)取代反应：将2-甲基咪唑、1,3-二氯丙烯、碱溶于溶剂中，加热至回流进行反应，反应完毕，经后处理得到1-(3-氯-丙烯基)-2-甲基咪唑Ⅴ-2；

(2)硝化反应：将步骤(1)产物加入到盛有发烟硝酸的反应器中进行硝化反应，加毕，分批向体系中加入脱水剂，经后处理得到1-(3-氯-丙烯基)-2-甲基-5-硝基咪唑Ⅴ。

其中：

步骤(1)中的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢化钾中的一种，优选碳酸钾或氢化钾。

步骤(1)中的溶剂为四氢呋喃、丙酮、乙腈或四氯化碳中的一种，优选四氢呋喃。

步骤(1)中的2-甲基咪唑、1,3二氯丙烯、碱的摩尔比为1:1～1.5:1～1.5。

步骤(1)中的反应时间为12～20小时。

步骤(1)中的后处理为：抽滤去除不溶性杂质，然后蒸除溶剂，得到的粗品经柱层析进一步纯化，得到1-(3-氯-丙烯基)-2-甲基咪唑。

步骤(2)中的脱水剂为五氧化二磷、冰醋酸、浓硫酸或乙酸酐中的一种，优选五氧化二磷。

步骤(2)中硝化反应的温度0～5℃，步骤(2)中加入脱水剂过程中，温度控制在0～5℃，脱水剂加完后，保温反应3～6小时，再经后处理得到1-(3-氯-丙烯基)-2-甲基-5-硝基咪唑。

步骤(2)中后处理为：将反应液倾入水中，用弱碱调节pH值至碱性，有机溶剂萃取，取有机相，除去有机溶剂，得到粗品产物，经柱层析提纯，得到1-(3-氯-丙烯基)-2-甲基-5-硝基咪唑。其中，弱碱为氨水、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠中的一种，优选氨水。

本发明反应方程式如下：

本发明的有益效果如下：

本发明具有操作简单，反应温和，收率较高，产物纯度高，适用于质量研究等优势，具有很好的商业价值，为提高奥硝唑的质量提供了保障。