[发明专利]一类咪唑并吡嗪类化合物及其药物组合物和用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体而言，本发明涉及一类咪唑并吡嗪类化合物及其药物组合物和用途。

背景技术

表观遗传现象是指基因功能发生可遗传的改变但不涉及DNA序列的变化，能够在代与代之间传递。染色质由DNA、组蛋白和非组蛋白组成，核小体是染色质的基本重复组成单位，由组蛋白H3、H4、H2A、H2B构成的八聚体以及核小体外部的组蛋白H1和缠绕在其外的含146个碱基对的DNA组成。染色质的状态对于调控基因转录具有重要的作用。表观遗传变异主要包括基因沉默、组蛋白修饰、DNA甲基化、核仁显性、休眠转座子激活和基因组印记等方面。其中组蛋白修饰包括组蛋白乙酰化、甲基化、磷酸化、瓜氨酸化、巴豆酰化和泛素蛋白化等。

Bromodomain结构域是进化上保守的蛋白质相互作用的模块，特异性识别末端赖氨酸乙酰化的组蛋白或其他基因转录相关蛋白，从而调控基因转录。BET蛋白是一类含有bromodomain结构域的蛋白家族，包括四个蛋白，BRD2、BRD3、BRD4和BRDT，每个蛋白含有两个独立的bromodomain结构域来识别乙酰化赖氨酸位点，使蛋白结合到调控基因转录的位点上(比如增强子)。在疾病发生过程中，蛋白功能经常会失调，进而引起促炎症因子和生长因子的表达异常。赖氨酸乙酰化在蛋白翻译后修饰中起重要作用，与开放染色质结构和刺激转录有关，乙酰化水平的失调与疾病相关。因此进化上非常保守的可以识别赖氨酸乙酰化的BRD蛋白可以被作为药物靶标。BET家族蛋白已经被证实对若干癌症类型发生发展起重要作用，其中BRD2蛋白会诱导肺腺癌，BRD3或BRD4基因与NUT基因融合会引发中线癌-这是没有任何器官或起源阻止的侵略性癌。因此，医学上需要开发新的药物来治疗涉及bromodomain结构域包括BETbromodomain结构域的功能和适应症。

发明内容

本发明的一个目的是提供一类咪唑并吡嗪类化合物或其药学上接受的盐。

本发明的又一目的是提供该类化合物在制备药物中的用途。该类化合物可以有效结合具有bromodomain结构域的蛋白，从而调节下游的信号通路，发挥特定功能，可以用于治疗与bromodomain结构域蛋白相关的多种疾病。该类化合物可干扰具有brodomain结构域的BRD4与乙酰化组蛋白的结合，进而下调癌基因和其他相关靶基因的转录，因此可以成为肿瘤的有效治疗药物。

本发明的再一目的是提供包含该类化合物作为活性成分的药物组合物。

为了实现上述目的，本发明提供了如下通式(I)所示的咪唑并吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R¹为氢或C1-C6烷基；

R²为氢、羟基、氨基、卤素或C1-C6烷基；

R³为氢、C1-C6烷基、-CN、NO₂、G^3a、-OR^3a、-S(O)₂R^3d、-S(O)₂NR^3bR^3c、-NR^3bR^3c、-N(R^3e)C(O)R^3d、-N(R^3e)S(O)₂R^3d、-N(R^3e)C(O)O(R^3d)、-N(R^3e)C(O)NR^3bR^3c、-N(R^3e)S(O)₂-G^3a；

R^3e在每次出现时各自独立的为氢或C1-C6烷基；

R^3d在每次出现时各自独立的为C1-C6烷基；

G^3a在每次出现时各自独立的为芳基、杂芳基、杂环、环烷基或环烯基，并且其各自独立的为未取代的或被1、2、3、4或5个R^v取代；

R⁴在每次出现时各自为独立的氢、-C(O)OH、C1-C6烷基、-NR^4aR^4b；