[发明专利]施用抗TNFα抗体的方法

说明书

本申请是2002年6月5日提交的02815654.4号发明专利申请(名称为“施用抗TNFα抗体的方法”的分案申请。

背景技术

肿瘤坏死因子(TNFα)是一种由多种细胞(包括单核细胞和巨噬细胞)产生的细胞因子，最初是根据其诱导某些鼠肿瘤坏死的能力而鉴定出的(参见Old,L.(1985)Science230:630-632)。随后，确定了一种与恶病相关的，命名为恶液质素(cachectin)的细胞因子和TNFα是同一分子。TNFα参与介导休克(参见Beutler,B.和Cerami,A.(1998)Annu.Rev.Biochem.57:505-518；Beutler,B.和Cerami,A.(1998)Annu.Rev.Immunol.7:625-655)。此外，TNFα与其它多种人类疾病和失调的病理生理学有关，包括脓血症、感染、自身免疫病、移植排斥和移植物抗宿主疾病(参见Vasilli,P.(1992)Annu.Rev.Immunol.10:411-452；Tracey,K.J.和Cerami,A.(1994)Annu.Rev.Med.45:491-503)。

鉴于人TNFα(hTNFα)在多种人类失调中所扮演的有害角色，治疗策略被设计为抑制或中和hTNFα的活性。尤其是，能够结合并中和hTNFα的抗体已被作为一种抑制hTNFα活性的手段(means)。某些最早的这类抗体是鼠的单克隆抗体(mAbs)，由用hTNFα免疫的鼠淋巴细胞制备的杂交瘤分泌(参见HahnT.等，(1985)ProNatlAcadSciUSA82:3814-3818；Liang,C-M等(1986)Biochem.Biophys.Res.Commun.137:847-854；Hirai,M等(1987)J.Immunol.Methods96:57-62；Fendly,B.M.等(1987)Hybridoma6:359-370；A.等(1990)Cytokine2:162-169；Moeller等的美国专利No.5231024；wallach,D.的欧洲专利出版物No.186833B1；Old等的欧洲专利申请No.218868A1；由MoellerA.等的欧洲专利出版物No.260610B1)。这些鼠抗hTNFα抗体通常显示较高的与hTNFα的亲和力(如：Kd≤10^-9M)并能中和hTNFα活性，但体内应用这些抗体可能受制于施用这些鼠抗人抗体相关的问题，如：血清半衰期短、不能触发某些人体效应器功能以及人体内诱发不期望的对鼠抗体的免疫应答(“人抗鼠抗体”(HAMA)的反应)。

为了解决人体内使用完全的(full)鼠抗体所带来的问题，用基因工程的方法将鼠抗hTNFα抗体改造得更为“人化”。比如，已经制备了嵌合抗体，其中抗体链的可变区是鼠源性的，而恒定区则是人源性的(Knight，D.M.等(1993)Mol.Immunol.30：1443-1453；Daddona，P.E.等的PCT出版物No.WO92/16553)。此外，也制备了人源化抗体，其中抗体可变区的超变区是鼠源性的，但可变区的其余部分和抗体恒定区是人源性(Adair，J.R.等的PCT出版物No.WO92/11383)。然而，因为这些嵌合和人源化抗体仍保留一些鼠序列，它们仍可能诱发不期望的免疫反应，即人抗嵌合抗体(HACA)反应，尤其是长期施用时，如治疗类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis)等慢性适应症时(参见Elliott，M.J.等(1994)Lancet344：1125-1127；Elliot，M.J.等(1994)Lancet344：1105-1110)。