[发明专利]4-氯吡咯并[2,3-D]嘧啶的合成工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种吡咯并嘧啶类化合物的合成工艺，具体涉及一种4-氯吡咯并[2,3-D]嘧啶的合成工艺。

背景技术

4-氯吡咯并[2,3-D]嘧啶是合成许多抗菌药、抗肿瘤药、抗椎体虫药的重要原料，在医药领域应用非常广泛。因此，研究4-氯吡咯并[2,3-D]嘧啶的合成工艺具有重要意义和应用价值。

CN101830904A(公布日2010.09.15)公开了一种4-氯吡咯并嘧啶的制备方法，该方法以氰乙酸乙酯、硫脲、乙醇钠、2-氯乙醛和乙酸钠为原料，以乙醇、氨水、水和三氯氧磷为溶剂，以活性镍为催化剂，通过2-巯基-4-氨基-6-羟基嘧啶的合成、4-氨基-6-羟基嘧啶的合成、4-羟基吡咯并嘧啶的合成、4-氯吡咯并嘧啶的合成这四步反应，得到目标产品4-氯吡咯并嘧啶。

虽然上述现有技术公开了一种4-氯吡咯并[2,3-D]嘧啶的合成工艺，能够满足一定的需要，但是在本发明实现的过程中，发明人发现上述现有技术方案还存在一些不足和缺点，比如4-氨基-6-羟基嘧啶的合成这一步的收率为85-88％，4-氯吡咯并[2,3-D]嘧啶的总收率为50-58％，收率偏低，不利于工业上的大规模应用。

因此，对于4-氯吡咯并[2,3-D]嘧啶的合成工艺存在进一步的改进和优化需求，这正是本发明得以完成的动力和出发点所在。

发明内容

为了克服现有技术存在的上述技术问题，通过大量的深入研究之后，从而提供了一种4-氯吡咯并[2,3-D]嘧啶的合成工艺，总收率获得明显提高，降低了成本，有利于工业上的大规模应用。

上述目的通过以下技术方案实现，一种4-氯吡咯并[2,3-D]嘧啶的合成工艺，包括以下步骤：

步骤一，将氰乙酸乙酯与硫脲溶解在乙醇中，于0～5℃缓慢加入乙醇钠，室温搅拌1～2小时，然后升温至80～100℃，回流反应8～10小时，冷却至室温，过滤，固体用乙醇洗涤，干燥得到2-巯基-4-氨基-6-羟基嘧啶；

步骤二，将2-巯基-4-氨基-6-羟基嘧啶加入到氨水中，再加入活性镍和二氧化钛，加热至80～100℃，回流4～6小时，然后趁热过滤除去活性镍和二氧化钛，冷却至室温，析出固体，过滤，固体用水洗涤，干燥得到4-氨基-6-羟基嘧啶；

步骤三，将4-氨基-6-羟基嘧啶和乙酸钠加入到水中，加热到60～80℃，缓慢加入2-氯乙醛的水溶液，搅拌反应4～6小时，冷却到室温，过滤，固体用水洗涤，干燥，得到4-羟基吡咯并嘧啶；

步骤四，将4-羟基吡咯并嘧啶溶解到三氯氧磷中，于80～100℃搅拌反应2～4小时，蒸去多余的三氯氧磷，冷却至0～10℃，用冰水淬灭，搅拌20～30分钟，用氢氧化钠调pH至9～10，过滤，固体用水洗涤，干燥，用甲苯重结晶得到纯品4-氯吡咯并[2,3-D]嘧啶。

优选的，步骤二中，所述2-巯基-4-氨基-6-羟基嘧啶、活性镍、二氧化钛的摩尔比为1:(3～5):(0.7～1.8)，更优选1:4:1.5。

优选的，步骤二中，所述2-巯基-4-氨基-6-羟基嘧啶、氨水的质量比为1:(10～20)。

优选的，步骤二中，所述氨水的质量浓度为20％～30％。

优选的，步骤一中，所述氰乙酸乙酯、硫脲的摩尔比为1:(1～3)，所述氰乙酸乙酯、乙醇钠的摩尔比为1:(1.5～3)。

优选的，步骤三中，所述4-氨基-6-羟基嘧啶、乙酸钠的摩尔比为1:(3～5)；所述4-氨基-6-羟基嘧啶、2-氯乙醛的摩尔比为1:(2～5)；将4-氨基-6-羟基嘧啶、乙酸钠加入到水中时，所述4-氨基-6-羟基嘧啶、水的质量比为1:(10～20)。

优选的，步骤三中，所述2-氯乙醛的水溶液的质量浓度为20％～40％。

与现有技术相比，上述技术方案具有如下有益效果:通过在步骤二中增加廉价易得的二氧化钛作为催化剂，实现步骤二中4-氨基-6-羟基嘧啶这一中间产物的单独收率明显提高，提高幅度达11-15％，进而使得最终目标产物4-氯吡咯并[2,3-D]嘧啶的总收率也相应获得了提高，有效降低了成本，适于工业上大规模合成应用。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

实施例1