[发明专利]一种LZC696中间体及其合成方法

说明书

本发明公开了一种化合物，所述化合物为(R)‑叔丁基(1‑((1,1’联苯)‑4‑基)3‑((叔丁基二甲基硅基)氧)丙烷‑2‑基)氨基甲酸酯，其结构式如式A所示：A。采用这种化合物合成LZC696中间体，整个工艺过程没有昂贵的试剂和原料，无对氧气敏感反应，纯化程序简单，只需要在化合物3和最终产品重结晶纯化就可以达到商业化使用纯度。本发明合成工艺成本低，简单环保，适合工业化放量生产。

技术领域

本发明涉及一种医药中间体，具体涉及一种合成NEP抑制剂的中间体的方法。

背景技术

哺乳动物内源性心钠肽(ANP)，也称作心钠素(ANF)，具有利尿、排钠和舒张血管的功能。天然ANF肽经代谢后失活，特别是通过一种被认为相当于中性内肽酶(NEP，EC3.4.24.11)的降解酶的作用而失活，这种酶也负责脑啡肽的代谢失活。在本领域中，联芳基取代的膦酸衍生物在业内被认作有用的中性内肽酶(NEP)抑制剂，如作为哺乳动物ANF降解酶的抑制剂，通过抑制ANF被降解为活性差的代谢产物，来延长和增强哺乳动物ANF的利尿、排钠和舒张血管作用。因此NEP抑制剂尤其可用于治疗对中性内肽酶(EC3.4.24.11)抑制产生响应的病症，特别是心血管疾病如高血压、肾功能不全包括水肿和盐潴留、肺水肿和充血性心力衰竭。现有技术中有文献记载了NEP抑制剂的制备工艺。US 5 217 996描述了联芳基取代的4-氨基-丁酸酰胺衍生物，它可用作中性内肽酶(NEP)抑制剂，如作为哺乳动物ANF降解酶的抑制剂。US 5 217 996公开了N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对-苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯。这个专利使用了非常昂贵的原料D-酪氨酸和三氟甲磺酸酐为原料，还用了Suzuki偶联反应，此反应对氧气极其敏感，钯重金属催化剂无法回收，后处理的废水需要经过严格处理才可以排放，整个工艺需要柱层析纯化中间体和终产品，这三个因素导致此工艺的生产成本非常高。

发明内容

鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种LZC696中间体及其合成方法，以克服现有技术中制备NEP的制备方法中存在的降解酶的作用而失活，这种酶也负责脑啡肽的代谢失活的问题。

为了达到上述发明目的及其他目的，本发明是通过以下技术方案实现的：

一种化合物，所述化合物为(R)-叔丁基(1-((1,1’联苯)-4-基)3-((叔丁基二甲基硅基)氧)丙烷-2-基)氨基甲酸酯，其结构式如式A所示：

本发明还公开了一种生产如上述所述化合物的方法，包括如下步骤：

a)将D-丝氨酸甲酯盐酸盐与三苯基氯甲烷在溶剂中反应形成N-三苯甲基-D-丝氨酸甲酯

b)N-三苯甲基-D-丝氨酸甲酯与甲磺酰氯在溶剂中反应形成甲磺酰基-N-三苯甲基-D-丝氨酸甲酯

c)甲磺酰基-N-三苯甲基-D-丝氨酸甲酯在有机碱和溶剂中加热形成N-三苯甲基-(R)-2-羧酸甲酯环丙胺

d)N-三苯甲基-(R)-2-羧酸甲酯环丙胺先与三氟乙酸在溶剂中进行脱保护反应，再与BOC酸酐进行上保护反应形成1-叔丁氧羰基(R)-2-羟甲基环丙胺

e)1-叔丁氧羰基(R)-2-羟甲基环丙胺与硼氢化钠在溶剂中进行还原反应形成(R)-叔丁基2-羟甲基氮杂环丙烷-1-羧酸酯

f)(R)-叔丁基2-羟甲基氮杂环丙烷-1-羧酸酯与叔丁基二甲基氯硅烷在溶剂中反应形成(R)-叔丁基2-(叔丁基二甲基硅基(羟甲基))氮杂环丙烷-1-羧酸酯