[发明专利]吡嗪酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物共晶，特别是涉及一种以吡嗪酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶及其制备方法，属于药物共晶技术领域。

背景技术

1978年，荣获诺贝尔化学奖的法国科学家J.M.Lehn首次提出了“超分子化学”的概念。超分子化学是研究两个或两个以上由分子间作用力聚集在一起而形成的更为复杂、组织有序的具有特定结构和功能的体系的科学。超分子化学以分子间非共价键的弱相互作用结合而成的多分子体系为研究对象，是化学学科研究领域的一个重要扩展，使化学由专门研究共价键和由此形成的多原子聚集体拓展到研究共价键与非共价弱相互作用(包括静电作用、氢键、疏水缔合、芳环堆积作用、范德华力、短程排斥力等)共存时的复杂体系。晶体工程学将超分子化学的原理和方法应用于晶体的设计与生长，通过分子识别和自组装过程的共同作用，得到结构可调控，具有特定物化性质的新晶体。超分子化学和超分子自组装与晶体工程学存在着固有的联系，超分子化学的发展，也必将为晶体工程学注入新的活力。大部分药物分子或离子都包含外部分子识别位置，同时含有能够形成氢键或方向性的非共价键的能力。而晶体工程学提供的这种定向的设计和合成为改善药物性质提供了契机。因此，晶体工程学在药学领域的应用成为必然。以晶体形式存在的药物活性成份(activepharmaceuticalingredients,API)，传统上一直局限于盐、多晶形和溶剂化物(包括水合物)。从知识产权和生物利用度上来说，API本身有很高的利用价值，其中结构和组成成分是最重要的组成部分。英国剑桥结构数据库(CSD)是关于分子设计和材料设计的物质结构微观信息的主要来源。药物共晶的严格定义是API与其他生理上可接受的酸、碱、非离子化合物(co-crystalformers,CCFs)，通过氢键、范德华力、π-π堆积作用、卤键等非共价键作用下结合而成的晶体，其中API与共晶形成物的纯态在室温下均为固体。

溶剂挥发法，溶剂热法，升华法，熔化法，泥浆法，研磨法等多种方法都适用于药物共晶的制备。

药物共晶的合成与制备等同于超分子的合成模式，也就是晶体调用自我现有的分子组装，而不必打破或形成非共价键的一种新型结构。这些新颖的药物共晶可以很大的改善药物在溶解度，分散率，稳定性和生物药效率等方面的性质。总之，药物共晶将有利于提供范围广泛的新型固相，它们具有不同于现有基于固态形式的药物分子的性质，包括熔点，溶解度，溶解速率，化学稳定性，热力学稳定性和生物利用率等方面的性质。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型结构的5-氟尿嘧啶药物共晶的制备方法，并进行了单晶结构分析、红外、粉末XRD等相关表征及水溶液中溶解度和油/水分配系数的测定。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

本发明选用5-氟尿嘧啶原料药作为药物API，选用的药物前驱体为吡嗪酰胺。

5-氟尿嘧啶作为本发明的药物API，化学名为5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮，英文名为5-Fluorouracil，分子式为C₄H₃FN₂O₂，其结构式如式a所示。由于5-氟尿嘧啶是第一个根据一定设想而合成的抗代谢药并在临床上是目前应用最广的抗嘧啶类药物，对消化道癌及其他实体瘤有良好疗效，在肿瘤内科治疗中占有重要地位。5-氟尿嘧啶对RNA的合成也有一定抑制作用。5-氟尿嘧啶的原料药为白色或类白色的结晶或结晶性粉末。

吡嗪酰胺作为本发明的前驱体，英文名Pyrazinamide，分子式为C₅H₅N₃O，其结构式如式b所示。对人型结核杆菌有较好的抗菌作用，在pH5～5.5时，杀菌作用最强。在人体内抑菌浓度12.5μg/ml，达50μg/ml可杀灭结核杆菌。作用机制可能与吡嗪酸有关，吡嗪酰胺渗透入吞噬细胞后并进入结核杆菌菌体内，菌体内的酰胺酶使其脱去酰胺基，转化为吡嗪酸而发挥抗菌作用。另因吡嗪酰胺在化学结构上与烟酰胺相似，通过取代烟酰胺而干扰脱氢酶，阻止脱氢作用，妨碍结核杆菌对氧的利用，而影响细菌的正常代谢，造成死亡。吡嗪酰胺为白色或类白色结晶性粉末。