[发明专利]白皮杉醇的合成方法

说明书

本发明提供一种白皮杉醇的合成方法，包括以下步骤：将3，5‑二甲氧基苯甲醇与三氯氧磷反应，得3，5‑二甲氧基氯苄；将所得的3，5‑二甲氧基氯苄和亚磷酸三甲酯加入到溶剂N，N‑二甲基甲酰胺中，待反应结束后再加入3，4‑二甲氧基苯甲醛和催化剂甲醇钠溶液，得四甲氧基白皮杉醇；将所得的四甲氧基白皮杉醇溶解于氯苯，再加入三乙胺和无水三氯化铝，得白皮杉醇。本发明采用Wittig‑Homer反应，原料易得，成本低；整个工艺流程操作简便，产品收率高，适用于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及天然产物白皮杉醇的化学合成方法。

背景技术

白皮杉醇(3，3^，，4，5^，-四羟基反式二苯乙烯，英文名为piceatannol)，白藜芦醇3位羟基化类似物，在葡萄、大黄藓、大黄、蓝莓、百香果、甘蔗等植物中均发现白皮杉醇。药理学研究显示白皮杉醇有许多的药理活性，有抗癌、抗细胞增殖、抗炎、免疫调节、抗脂质氧化、抗菌和抑制胃中H⁺、K⁺、ATP酶等多种药理活性。研究表明，白皮杉醇对自由基的清除能力、对超氧阴离子的清除能力均强于白藜芦醇，白皮杉醇还是良好的抗氧化剂和心血管保护剂。随着开发的不断深入，白皮杉醇在保健品、化妆品以及药品等领域得到广泛的应用和认可。白皮杉醇的结构式如下：

植物中白皮杉醇的含量很少，据报道，从植物中提取白皮杉醇，如1kg干的大黄中能提取0.3g纯的白皮杉醇。采用提取方法获得白皮杉醇成本高，因此合成方法制备白皮杉醇具有重要意义。

白皮杉醇是二苯乙烯结构类化合物，含有双键和四个酚羟基，特别容易被氧化。合成二苯乙烯结构类化合物的方法主要有Heck反应、Wittig反应和Wittig-Homer反应。目前，合成白皮杉醇的报道比较少，济南大学李晓霞等以3，4-二羟基苯甲醇和3，5-二羟基苯甲醛为主要原料，经过Wittig-Homer反应来制备白皮杉醇，其总收率约为20％，主要原料3，5-二甲氧基苯甲醛目前市面上没有大货供应，且价格极高，用此方法成本较高，不适合工业化生产。肖春芬等以3，5-二羟基苯乙酸为原料，经过Perkin缩合和脱酸异构化制备白皮杉醇，报道总收率为55％，铜粉和喹啉近200℃高温脱羧，本发明人重复此工艺，发现此步骤后处理比较困难，收率也远远低于报道水平，主要原料3，5-二甲氧基苯乙酸也不容易大量买到，故此方法也不适合与工业化生产。专利CN102351658A仅以3，5-二甲氧基苄基磷酸二乙酯与3，4二甲氧基苯甲醛两个中间体为起始原料，经过两步反应制备白皮杉醇，此发明中只是提到原料3，5-二甲氧基苄基磷酸二乙酯的制备，没有具体的数据支持，脱甲基步骤中使用了三溴化硼，价格昂贵，且反应温度过低等都不适应工业化生产。

发明内容

本发明所要解决的问题是提供一种收率高、原料易得且适用于工业化生产的白皮衫醇的合成新方法。

解决上述问题的技术方案：所提供的白皮杉醇的合成方法，包括以下步骤：

步骤1：将3，5-二甲氧基苯甲醇与三氯氧磷反应，得3，5-二甲氧基氯苄；

步骤2：将所得的3，5-二甲氧基氯苄和亚磷酸三甲酯加入到溶剂N，N-二甲基甲酰胺中，待反应结束后再加入3，4-二甲氧基苯甲醛和催化剂甲醇钠溶液，得四甲氧基白皮杉醇；

步骤3：将所得的四甲氧基白皮杉醇溶解于氯苯，再加入三乙胺和无水三氯化铝，得白皮杉醇。

上述步骤1具体是：将3，5-二甲氧基苯甲醇和2-5倍量的三氯氧磷反应，升温回流，待反应完全后加压回收三氯氧磷，水洗至中性，减压干燥，即得到中间体3，5-二甲氧基氯苄。