[发明专利]一类甲硝唑-酰胺衍生物尿素酶抑制剂及其合成和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类甲硝唑-酰胺衍生物尿素酶抑制剂的制法以及它们在制备抗胃炎、胃溃疡药物中的应用。

技术背景

幽门螺旋杆菌(Helicobacterpylori)会引发胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃萎缩、肠上皮化生、胃癌、胃淋巴瘤等多种疾病。1994年世界卫生组织和国际癌症研究中心将H.pylori列为第一类致癌因子。据统计，世界人口大约有一半感染了H.pylori，在发展中国家中感染率高达80-90％。我国的感染率为60％左右。胃炎患者的H.pylori检出率为80-90％，消化性溃疡患者更高，达95％以上。超过90％的十二指肠溃疡和80％左右的胃溃疡是H.pylori所致。根除H.pylori是治疗上述疾病以及防止复发的前提。目前根除H.pylori最常用的是三联法：一种质子泵抑制剂(奥美拉唑或兰索拉唑)和两种抗生素(阿莫西林、氧氟沙星或甲硝唑)。但是，奥美拉唑有明显的副作用：除会引起腹痛、呕吐、胀气等副作用外，还会引起肝重量增大等；还有诱发胃类癌、引起肾衰等危险。此外H.pylori对所用的抗生素容易产生耐药性，因此，这一方法的有效率正逐年下降。

众所周知，胃内是一个强酸环境，幽门螺旋杆菌能在胃内存活的最主要原因是它的尿素酶活性。尿素酶水解尿素释放出来的氨能提高pH值，并且最新研究显示，受体结构中尿素分子是幽门螺旋杆菌感知和避免胃酸环境的关键因素。因此尿素酶的作用为H.pylori营造了一个适宜的微环境。其他一些病菌，如普通变形杆菌(Proteusvulgaris)、奇异变形杆菌(Proteusmirabilis)、解脲脲原体(Ureaplasmaurealyticum)等，当它们感染尿路系统后，因为尿素酶的作用引起尿的pH升高，导致磷酸铵镁等物质的沉淀，进而发展成尿路结石。具有尿素酶活性的病原菌要么靠尿素酶水解尿素产生氨为自身的生命活动提供氮源，要么利用氨的碱性为其生存提供一个适宜的微环境。故阻断了尿素酶活性，就能有效的杀灭这类病菌。因此，尿素酶抑制剂必将成为治疗这类疾病的一线药物。但现有的尿素酶抑制剂存在一些不足，比如乙酰氧肟酸由于活性低，用量大，导致了一些副作用，而高活性的磷酸二酰胺类尿素酶抑制剂在酸性环境中不稳定，阻碍了其在临床上的应用。因此新型高效低毒尿素酶抑制剂的筛选是开发这类药物的关键。

利用计算机模拟技术，基于骨架迁越原理，设计并合成了具有I所示结构的新型尿素酶抑制剂。试验表明，有些化合物对尿素酶表现出了优良的抑制活性。

发明内容

本发明的目的在于设计并合成一系列甲硝唑-酰胺衍生物(I)尿素酶抑制剂，在深入研究构效关系的基础上，发现了活性更高、毒副作用更低的新型尿素酶抑制剂，并提供甲硝唑-酰胺衍生物系列化合物的制法。

本发明的技术方案如下：

一类甲硝唑-酰胺衍生物系列化合物，它们具有如下结构通式：

式I中X和Y的定义如下：

X＝O、NH、S、CH₂、O-CH₂、NH-CH₂、S-CH₂、Y＝OH、

一种制备上述甲硝唑-酰胺衍生物(I)系列化合物的方法，其特征是它包括下列步骤：

步骤1.将甲硝唑-2'-XH(II)、K₂CO₃、溴乙酸乙酯置于反应瓶中，物质的量之比：II:K₂CO₃:溴乙酸乙酯＝1:(1.5～3):(2～6)，反应以丙酮为溶剂，平均每1克II加丙酮10mL，在搅拌下升温至60℃，反应20h，蒸去溶剂，倒入与丙酮等体积的蒸馏水，AcOEt萃取，无水MgSO₄干燥，蒸去溶剂，用硅胶柱层析纯化，洗脱剂体积比：AcOEt:石油醚＝1:5～2:1，得到甲硝唑-2'-基-X-乙酸乙酯(III)；

步骤2.将甲硝唑-2'-基-X-乙酸乙酯(III)溶于无水甲醇，每1克III加无水甲醇8～20mL，加入HY(IV)后，回流反应8～30h，物质的量之比为III:IV:甲醇钠＝1:(2～7):(0.1～1)，蒸去甲醇，加蒸馏水，用AcOEt萃取，合并有机层，MgSO₄干燥，蒸去溶剂，用硅胶柱层析纯化，洗脱剂体积比：AcOEt:石油醚＝1:4～3:1，得甲硝唑-酰胺衍生物(I)；

其中所述X和Y的定义与上述I式中的定义相同。