[发明专利]一种含有孟鲁司特钠和地氯雷他定的组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种咳嗽变异性哮喘治疗药物及其制备方法，尤其涉及一种孟鲁司特钠和地氯雷他定组合物及其制备方法。

背景技术

咳嗽变异性哮喘(CVA)又称为过敏性哮喘、隐匿性哮喘，是以慢性咳嗽为唯一表现的特殊类型的哮喘，在儿童中的患病率大约为0.77％-5.0％。此类咳嗽常为长期顽固性干咳(时间>1个月)，常在夜间发生或清晨发作性咳嗽，运动后加重。呼吸性刺激物(如烟雾)、冷空气、大笑或咳嗽本身均可诱发。其发病机制尚不明确，主要为持续的气道炎症而后引起气道高反应性。在慢性炎症发生和发展过程中，肥大细胞、嗜酸性粒细胞等参与，而引发气道高反应性，引起气道发生可逆性阻塞。

白三烯是花生四烯酸的代谢产物，是参与气道炎症与重塑的重要炎性介质，参与哮喘发病的多个环节，不但可以促进炎性细胞尤其是嗜酸粒细胞聚集，引起气道平滑肌收缩、血管通透性增加，促进戮膜分泌渗出，还可以引起气道高反应性和气道重塑。在哮喘急性发作期和发作后数周证实在肺泡液、血液和尿液内白三烯含量上升，提示哮喘患者有应用抗白三烯拮抗药的必要。

孟鲁司特钠为一种口服有效的选择性白三烯受体拮抗体，能特异性抑制半胱氨酰白三烯受体，有效预防和抑制白三烯所导致的血管通透性增加、气道嗜酸性粒细胞浸润及支气管痉挛，减少气道因变应原刺激引起的细胞和非细胞性炎症物质，抑制变应原激发的气道高反应。作为一种长效以及口服的高选择性的白三烯受体拮抗剂，己广泛运用于成人和儿童哮喘的预防和长期治疗，包括预防白天和夜间的哮喘症状，治疗对阿司匹林敏感的哮喘患者以及预防运动引起的支气管收缩。2000年其被批准用于预防或长期治疗2岁以上儿童哮喘。

组胺是CVA发病中的另一种重要的炎症介质，由嗜酸性粒细胞及肥大细胞释放，能激动平滑肌细胞H,受体，使支气管平滑肌收缩，引起呼吸困难。

地氯雷他定为非镇静性的长效三环类抗组胺药，是氯雷他定的活性代谢物。具有选择性对抗外周H1受体的作用，且可抑制炎症介质的释放、超氧负离子的产生等作用。对H1受体的亲和作用是氯雷他定的10～20倍，且无镇静作用和抗胆碱能作用。除抗组胺外，对白三烯、血小板激活因子、前列腺素均有拮抗作用，并可抑制肥大细胞和嗜酸性细胞脱颗粒，能降低气道高反应性。有研究表明服用氯雷他定后血清可溶性细胞间戮附分子显著下降，表明氯雷他定具有抑制细胞间戮附分子表达和抑制炎症细胞活化释放等方面作用，可改善气道炎症。且该药具有不通过血脑屏障，无困倦的特点，不会影响患儿的正常生活和学习。

《广东医学院学报》2014年06期报道了孟鲁司特联合地氯雷他定治疗儿童咳嗽变异性哮喘的临床疗效观察，结果表明口服孟鲁司特钠和地氯雷他定与吸入丙酸氟替卡松治疗儿童咳嗽变异性哮喘效果相当。

章蔚维在2014年第30卷第30期《中国社区医师》报道了孟鲁司特钠联合氯雷他定对儿童咳嗽变异型哮喘的治疗效果，结果表明孟鲁司特钠联合氯雷他定对儿童咳嗽变异型哮喘的治疗，能够切实地改善患者的各项临床表现症状与体征，临床有效率和显效率高，在临床治疗过程中效果值得肯定。

温新国在2014年第30卷第1期《现代医药卫生》报道了孟鲁司特钠联合氯雷他定治疗儿童咳嗽变异型哮喘疗效观察，结果显示孟鲁司特钠联合氯雷他定治疗儿童CVA可迅速降低气道高反应性，抑制迟发性哮喘反应，促进过敏性咳嗽消失，临床疗效好，复发率低，且口服方便，不良反应小，具有较好的安全、经济优势，值得在临床中推广应用。

上述报道均是采用市售孟鲁司特钠不同剂型以及地氯雷他定或氯雷他定不同剂型同时用药，存在同时服用次数较多、服用繁琐，且在儿童用药顺应性上较差。

目前市场上的孟鲁司特钠的制剂主要是孟鲁司特钠咀嚼片、孟鲁司特钠片以及孟鲁司特钠颗粒；地氯雷他定的制剂主要是地氯雷他定片、分散片、干混悬剂、糖浆以及口服溶液；简单两种制剂联合用药容易造成混乱，且不能满足儿童用药需求，同时由于地氯雷他定易溶于氯仿、甲醇、乙醇，溶于二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮，几乎不溶于水，导致其在体内的生物利用度较低，故临床急需提供稳定性良好、服用方便且适用于儿童用药顺应性的孟鲁司特钠/地氯雷他定组合物制剂。

发明内容

本发明就是为了克服现有产品次数较多、服用繁琐，且在儿童用药顺应性上较差的技术问题，提供一种稳定性良好、服用方便且适用于儿童用药顺应性的孟鲁司特钠/地氯雷他定组合物制剂及其制备方法。

为此，本发明提供一种含有孟鲁司特钠和地氯雷他定组合物，孟鲁司特和地氯雷他定的质量份数比为：(4～10)：5。