[发明专利]一种三唑类药物中间体(D)-1-(1-环烷仲胺基)-2-(2-四氢吡喃基)氧-1-丙酮类化合物及合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体是一种三唑类药物中间体(D)-1-(1-环烷仲胺基)-2-(2-四氢吡喃基)氧-1-丙酮类化合物及合成方法。

背景技术

真菌感染发病率持续上升，并已成为导致全球感染性疾病相关死亡的主要原因之一。三唑类药物是目前抗真菌药的一大主要类别，常见的三唑类药物包括如艾沙康唑(Isavuconazole)，里氟康唑(Ravuconazole)，艾氟康唑(Efinaconazole)，阿巴康唑(Albaconazole)等。现有合成这些药物的方法具有路线比较复杂、反应收率低、溶剂昂贵、具有毒性、安全性低、难以工业化等缺点，如国际专利PCTInt.Appl.,2005014583，PCTInt.Appl.,9839305，均采用吗啉作为反应试剂与乳酸甲酯反应，反应步骤繁琐，需要另外加入反应溶剂，反应收率较低，反应过程需加入其他有机溶剂。

发明内容

本发明提供一种三唑类药物中间体(D)-1-(1-环烷仲胺基)-2-(2-四氢吡喃基)氧-1-丙酮类化合物及合成方法，该类化合物合成方法简单，反应转化率高。

本发明采用的技术方案是：一种三唑类药物中间体(D)-1-(1-环烷仲胺基)-2-(2-四氢吡喃基)氧-1-丙酮类化合物，其特征在于，该化合物结构通式如下：，其中，n=1~5。

上述化合物Ⅰ的制备方法，包括以下步骤：（1）N₂保护下，D-乳酸甲酯与环烷仲胺在30~60°C下，优选40~50°C，以环烷仲胺作为溶剂反应，制得关键中间体Ⅱ，其中，D-乳酸甲酯与环烷仲胺的摩尔比为1:1~1:1.3，优选1:1~1:1.1，更优选1:1.05。

（2）N₂保护下，中间体Ⅱ溶于有机溶剂中，与3,4-二氢吡喃以有机强酸作为催化剂，室温反应，制得化合物Ⅰ，其中n=1~5，中间体Ⅱ与催化剂的摩尔比为1：0.05~0.1，优选1：0.08~0.1，更优选1：0.1，中间体Ⅱ与3,4-二氢吡喃的摩尔比为1:1~1:1.4，优选1:1~1.3，更优选1:1.1，反应式如下：

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优选地，所述环烷仲胺为四氢吡咯。

优选地，步骤（2）中，所述有机强酸为对甲苯磺酸或者甲磺酸，所述有机溶剂为四氢呋喃。

步骤（2）中，滴加催化剂时反应温度不超过0°C，滴加3,4-二氢吡喃时反应温度不超过20°C，当所有试剂滴加完毕反应温度控制在25°C，反应时间为5~6h。

本发明的优点：本发明中，该类化合物不仅结构新颖、合成步骤简单、反应转化率高、反应过程中步骤（1）不需要另加溶剂，降低了反应的成本，因此极具开发潜力和很好的应用前景。

具体实施方式

为了加深对本发明的理解，下面将结合实施例对本发明作进一步详述，该实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明保护范围的限定。

实施例1：

（1）中间体Ⅱ的合成（n=2）：往1000L的反应釜中加入360Kg(3.46Kmol)D-乳酸甲酯，通氮气保护，滴加246Kg四氢吡咯(1.0eq)，45°C下搅拌反应8h。浓缩掉大部分反应产生的副产物甲醇，补加12.3Kg四氢吡咯(0.05eq)，氮气保护，40~50°C下继续反应5h。将反应液浓缩，得橙黄色油状液体(D)-1-(1-吡咯烷基)-2-羟基-1-丙酮490Kg(理论得率495Kg)，即中间体Ⅱ，收率为98.99%。产物溶解于氘代氯仿中，通过核磁共振氢谱进行表征，各峰归属如下，1.39(d,3Η),1.97(q,4H),3.46(q,4H),4.34(q,1H)。产物结构式如下：

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