[发明专利]侧链C-3位改造的紫杉烷类似物及其制备方法

权利要求书

1.一种侧链C-3位改造的1-去羟基巴卡亭VI紫杉烷，其特征在于该类似物的结构式为：

其中：R为：甲基苯基、苯基、溴苯基、噻吩基、苯并四氢呋喃基、甲氧基苯基、氟苯基、四甲基苯基、萘基、对硝基苯基、呋喃基、三氟甲苯基、喹啉基、甲喹啉基或吡啶基；R₁为：氢或乙酰基。

2.一种制备根据权利要求1所述的侧链C-3位改造的1-去羟基巴卡亭VI紫杉烷的方法，其特征在于该方法的具体步骤为：

a.将原料1-去羟基巴卡亭VI与水合肼按1:300~400的摩尔比溶于质量百分比浓度为95%的酒精中，室温下搅拌15～18小时；调节体系的pH值为6~7，乙酸乙酯萃取，有机相经干燥，去除溶剂得粗产物；该粗产物经分离纯化，得无色透明晶体4,7,9,10,13-五去乙酰基-1-去氧巴卡亭VI，即化合物2，其结构式为：

；

b.将步骤a所得化合物2和2,2-二甲氧基丙烷按1:2.5~3.0的摩尔比溶于二氯甲烷溶剂中，再加入催化量的蒙脱土K10，在30~50^oC温度下搅拌至反应完全；除去催化剂和溶剂后，该粗产物经分离纯化，得白色固体7,13-去乙酰基-9,10-O-异亚丙基-1-去氧巴卡亭VI，即化合物3，其结构式为：

c.在惰性气体保护下，-25℃温度下，将原料1-去羟基巴卡亭VI和Red-Al红铝按1.0:（1.2~1.3）的摩尔比溶于四氢呋喃中，加入，TLC跟踪反应结束，饱和酒石酸钾钠猝灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，粗产物经分离提纯得白色固体13-去乙酰基巴卡亭VI，即化合物4，其结构式为：；

d.惰性气氛保护下，冰水浴下，将苯异丝氨酸和二氯亚砜按1:2.5~3.0的摩尔比溶于无水甲醇中，过夜反应，蒸出溶剂，乙酸乙酯和水萃取，取有机相干燥后旋干，经分离提纯，得甲酯化中间体；冰水浴下，将该甲酯化中间体化合物和磺酰氯按1:2.5~3.0的摩尔比溶于四氢呋喃和饱和碳酸氢钠溶液混合溶液中，室温下搅拌反应至反应结束，蒸除四氢呋喃，经乙酸乙酯萃取、干燥后，蒸除溶剂，得粗产物；该粗产物经分离提纯得产物3-磺酰基苯异丝氨酸甲酯，其结构式为：；

e.惰性气体保护下，将化合物3-磺酰基苯异丝氨酸甲酯、2-甲氧基丙烯和催化剂对甲苯磺酸吡啶盐按1:（3.0~3.2）:(0.2~0.4)的摩尔比溶于重蒸的甲苯中，100^oC下搅拌两个小时；乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂；粗产物经分离提纯得淡黄色油状液体(4S,5R)-3-磺酰基-2-(4-异丙基)-4-苯基-5-恶唑啉羧酸甲酯，其结构式为：；

f.将步骤e所得化合物(4S,5R)-3-磺酰基-2-(4-异丙基)-4-苯基-5-恶唑啉羧酸甲酯加入无水甲醇中，加入NaOH水溶液，其中(4S,5R)-3-磺酰基-2-(4-异丙基)-4-苯基-5-恶唑啉羧酸甲酯与NaOH的摩尔比为1:1.2~1.3，室温下搅拌2h；反应结束后，减压蒸除溶剂，用无水乙醚萃取，取下层水相，调节pH=2~3，出现大量白色固体，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，去除溶剂得粗产物；将化合物3或化合物4、该粗产物、二环己基碳二亚胺（DCC）和二甲氨基吡啶（DMAP）按1.0:（2.0~2.2）:（3.0~3.3）:（1.0~1.2）的摩尔比溶于甲苯中，90℃下搅拌反应至反应结束，过滤除去不溶固体，有机相用乙酸乙酯稀释，干燥，去除溶剂，得粗产物；该粗产物经分离纯化得白色固体7-去乙酰基-13-(4S,5R)-3^ˊ-磺酰基-2^ˊ-(4-异丙基)-4^ˊ-苯基-5^ˊ-恶唑啉-9,10-O-异亚丙基-1-去氧巴卡亭VI，即化合物8a-e，其结构式为：

；或13-(4S,5R)-3^ˊ-磺酰基-2^ˊ-(4-异丙基)-4^ˊ-苯基-5^ˊ-恶唑啉-1-去氧巴卡亭VI，即化合物10a-j，其结构式为：；

g.将化合物8a-e或化合物10a-j溶于甲酸中，室温下反应至反应结束，混合液用饱和碳酸氢钠溶液猝灭，乙酸乙酯稀释，无水硫酸钠干燥，去除溶剂得粗产物，该粗产物经分离提纯得最终产物3’-N-磺酰基-7,9,10-去乙酰基-1-去羟基巴卡亭VI，即化合物9a-e；或3’-N-磺酰基-1-去羟基巴卡亭VI，即化合物11a-j。

3.一种根据权利要求1所述的侧链C-3位改造的1-去羟基巴卡亭VI紫杉烷在制备抗肝癌药物中的应用。