[发明专利]侧链C-3位改造的紫杉烷类似物及其制备方法在审

专利信息
申请号: 201510763703.4 申请日: 2015-11-11
公开(公告)号: CN105294611A 公开(公告)日: 2016-02-03
发明(设计)人: 林海霞;徐培佩;邱卫清;崔永梅;李青峰;王子潇 申请(专利权)人: 上海大学
主分类号: C07D305/14 分类号: C07D305/14;C07D413/12;C07D407/12;C07D409/14;C07D409/12;A61P35/00
代理公司: 上海上大专利事务所(普通合伙) 31205 代理人: 顾勇华
地址: 200444*** 国省代码: 上海;31
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摘要:
搜索关键词: 侧链 改造 紫杉 类似物 及其 制备 方法
【说明书】:

技术领域

发明涉及一种紫杉醇类似物及其合成方法。特别是涉及一种侧链C-3ˊ-N位改造的紫杉烷类似物及其制备方法。

技术背景

紫杉醇(Paclitaxol,商品名Taxol)是从红豆杉属(Taxus)植物中分离提取的一种具有独特抗癌活性的新型抗癌药。其结构如下:

它的结构新颖、作用机制独特、活性强、作用广谱,经临床证明紫杉醇是治疗乳腺癌、子宫癌、胰腺癌和结肠癌等多种癌症的特效药。已于1992年年底被美国FDA正式批准为治疗卵巢癌和子宫癌的新药上市,是目前国际上公认的最好的抗肿瘤药物之一。但是,很少有紫杉醇类似物对肝癌治疗文献的报道,并且它的自然含量低、限制采集、水溶性极低,还存在一系列耐药性、毒副作用等问题。因此我们实验室根据文献查阅设计合成了紫杉醇及其类似物用于对人体肝癌细胞活性的研究,且以含量较高的紫杉烷二萜成分(Taxoids)为前体半合成紫杉醇及其衍生物解决资源短缺和改进其综合性能。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一系列侧链C-3改造的紫杉烷类似物。

本发明的目的之二在于提供该类似物的制备方法。

为达到上述目的,本发明采用如下反应合成路线:

其中:a-j中的R为:甲基苯基、苯基、溴苯基、噻吩基、苯并四氢呋喃基、甲氧基苯基、氟苯基、四甲基苯基、萘基、对硝基苯基、呋喃基、三氟甲苯基、喹啉基、甲喹啉基、吡啶基等。

根据上述反应合成路线,本发明采用如下技术方案:

一种侧链C-3位改造的1-去羟基巴卡亭VI紫杉烷,其特征在于该类似物的结构式为:

其中:R为:甲基苯基、苯基、溴苯基、噻吩基、苯并四氢呋喃基、甲氧基苯基、氟苯基、四甲基苯基、萘基、对硝基苯基、呋喃基、三氟甲苯基、喹啉基、甲喹啉基或吡啶基;R1为:氢或乙酰基。

一种制备上述的侧链C-3位改造的1-去羟基巴卡亭VI紫杉烷的方法,其特征在于该方法的具体步骤为:

a.将原料1-去羟基巴卡亭VI与水合肼按1:300~400的摩尔比溶于质量百分比浓度为95%的酒精中,室温下搅拌15~18小时;调节体系的pH值为6~7,乙酸乙酯萃取,有机相经干燥,去除溶剂得粗产物;该粗产物经分离纯化,得无色透明晶体4,7,9,10,13-五去乙酰基-1-去氧巴卡亭VI,即化合物2,其结构式为:

b.将步骤a所得化合物2和2,2-二甲氧基丙烷按1:2.5~3.0的摩尔比溶于二氯甲烷溶剂中,再加入催化量的蒙脱土K10,在30~50oC温度下搅拌至反应完全;除去催化剂和溶剂后,该粗产物经分离纯化,得白色固体7,13-去乙酰基-9,10-O-异亚丙基-1-去氧巴卡亭VI,即化合物3,其结构式为:

c.在惰性气体保护下,-25℃温度下,将原料1-去羟基巴卡亭VI和Red-Al红铝按1.0:(1.2~1.3)的摩尔比溶于四氢呋喃中,加入,TLC跟踪反应结束,饱和酒石酸钾钠猝灭,乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,减压蒸除溶剂,粗产物经分离提纯得白色固体13-去乙酰基巴卡亭VI,即化合物4,其结构式为:;

d.惰性气氛保护下,冰水浴下,将苯异丝氨酸和二氯亚砜按1:2.5~3.0的摩尔比溶于无水甲醇中,过夜反应,蒸出溶剂,乙酸乙酯和水萃取,取有机相干燥后旋干,经分离提纯,得甲酯化中间体;冰水浴下,将该甲酯化中间体化合物和磺酰氯按1:2.5~3.0的摩尔比溶于四氢呋喃和饱和碳酸氢钠溶液混合溶液中,室温下搅拌反应至反应结束,蒸除四氢呋喃,经乙酸乙酯萃取、干燥后,蒸除溶剂,得粗产物;该粗产物经分离提纯得产物3-磺酰基苯异丝氨酸甲酯,其结构式为:

e.惰性气体保护下,将化合物3-磺酰基苯异丝氨酸甲酯、2-甲氧基丙烯和催化剂对甲苯磺酸吡啶盐按1:(3.0~3.2):(0.2~0.4)的摩尔比溶于重蒸的甲苯中,100oC下搅拌两个小时;乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,减压蒸除溶剂;粗产物经分离提纯得淡黄色油状液体(4S,5R)-3-磺酰基-2-(4-异丙基)-4-苯基-5-恶唑啉羧酸甲酯,其结构式为:

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