[发明专利]用于降低眼内压的[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前药

说明书

本发明涉及降低需要这种治疗的受试者的眼内压的方法，所述方法包括施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含[3‑(1‑(1H‑咪唑‑4‑基)乙基)‑2‑甲基苯基]甲醇、其对映异构体、其互变异构体的酯前药、含有所述物质的药物组合物、以及所述物质作为药品的用途。

本申请是2011年9月16日提交的申请号为PCT/US2011/051990、发明名称为“用于降低眼内压的[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前药”的国际申请的分案申请，所述国际申请于2013年5月8日进入中国国家阶段，其申请号为201180053886.0。

相关申请

本申请要求2010年9月16日提交的美国临时专利申请号61/383,370的优先权，其整个公开内容以引用方式并入本文。

发明背景

1.发明领域

本发明涉及降低需要这种治疗的受试者的眼内压的方法，所述方法包括施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇或其对映异构体的酯前药。

2.相关技术的概述

三种α-1和三种α-2肾上腺素受体已经通过分子和药理学方法来表征。这些α受体的活化引起具有有用治疗应用的生理应答。

一般被称为美托咪定(medetomidine)的化合物4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-3H-咪唑是用于使动物镇静的α2肾上腺素激动剂。美托咪定的(S)对映异构体(S)4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-3H-咪唑一般被称为右美托咪定(dexmedetomidine)，这种物质的盐酸盐也被指示为可用作猫和狗的镇静剂或止痛药。

右美托咪定的代谢物是(S)[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇，连同其外消旋混合物，即化合物[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇，被描述于Hui,Y.-H等的Journal of Chromatography,(1997),762(1+2),281-291的文献中。

[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇描述于Stoilov等的在Journalof Heterocyclic Chemistry(1993),30(6),(1645-1651)中的“Synthesis of detomidineand medetomidine metabolites:1,2,3-trisubstituted arenes with 4′(5′)-imidazolylmethyl groups”中。

Kavanagh等在Journal of Chemical Research,Synopses(1993),(4),152-3中的“Synthesis of Possible Metabolites of Medetomidine{1-(2,3-dimethylphenyl)-1-[imidazol-4(5)-yl]ethane”中描述了[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇。

[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基)甲醇]由Salonen等在Xenobiotica(1990),20(5),471-80中的“Biotransformation of Medetomidine in the Rat”中加以描述。

PCT国际申请WO 2010093930 A1公开了[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇以及其(S)和(R)对映异构体。

发明概述

三种α-1和三种α-2肾上腺素受体已经通过分子和药理学方法来表征。这些α2受体的活化引起生理应答并且具有有用的治疗作用。