[发明专利]一种3-羟基-2-硝基吡啶的合成工艺

说明书

本发明公开了一种3‑羟基‑2‑硝基吡啶的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：在质量分数20~30%的盐酸溶液中，加入糠胺、双氧水，盐酸、糠胺、双氧水的摩尔比为1:5:1～2，反应完成后得到3‑羟基吡啶；将3‑羟基吡啶、乙酸乙酯、硝酸盐和乙酸酐在35‑55℃的温度下反应，3‑羟基吡啶、硝酸盐和乙酸酐的摩尔比为1～2:1～2:10，得到3‑羟基‑2‑硝基吡啶，本发明通过对糠胺氧化水解法工艺进行研究，使其和硝化反应组成叠缩反应，大大缩短了反应的后处理过程；同时硝化反应中采用金属硝酸盐替代混酸来进行硝化反应，避免了浓硫酸和浓硝酸的使用，不仅解决了设备腐蚀和环境问题，且大大提高了反应的产率。

技术领域：

本发明涉及一种3-羟基-2-硝基吡啶的合成工艺，属于化学合成技术领域。

背景技术：

克唑替尼是美国Pfizer公司近年来所研制发明的一种小分子新型多靶点酪氨酸激酶的抑制剂(即TKI)。2011年8月，TKI得到美国食品药品管理局(FDA)批准，可将其用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的晚期NSCLC，作为世界上第一个研制开发的关于ALK阳性NSCLC的小分子酪氨酸激酶抑制剂，克唑替尼可有效地抑制肝细胞生长因子受体(HGFR)以及间变型淋巴瘤激酶(ALK)的生长，而3-羟基-2-硝基吡啶则是合成克唑替尼的一个重要的中间体。

目前，3-羟基-2-硝基吡啶的合成方法已经有了不少的报道，多数的合成反应均采用以下工艺：以3-羟基吡啶为起始原料，然后再用混酸作为硝化试剂进行硝化反应，该反应的污染严重，对设备的腐蚀也很大，例如Wulff等人(Journal of Organic Chemistry，1967，478～480)报道了3-羟基-2-硝基吡啶的合成可用3-羟基吡啶在温度低于30℃，混酸(浓硫酸+浓硝酸)条件下进行硝化反应。

中国专利申请201310646370.8亦公开了采用3-羟基吡啶在(浓硫酸+浓硝酸)条件下，与浓氨水反应获得3-羟基-2-硝基吡啶。

中国专利申请201410262177.9公开了一种替代方案，是采用硝酸盐与浓硫酸，通过加热条件下，硝酸盐与浓硫酸逐渐生成高纯度的硝酸，来进行硝化反应，但这种工艺只是通过将硝酸盐代替浓硝酸，从而更方便的加入到反应器中，其依然是采用浓硫酸和浓硝酸来完成硝化反应，因此，还是会存在上述问题。

且上述合成工艺，其收率普遍偏低，一般在30-40％左右。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种3-羟基-2-硝基吡啶的合成工艺，解决其合成工艺中强酸使用过多的问题，以及收率过低的问题。

本发明采取的技术方案如下：

一种3-羟基-2-硝基吡啶的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：在质量分数20-30％的盐酸溶液中，加入糠胺、双氧水，盐酸、糠胺、双氧水的摩尔比为1:5:1～2，反应完成后得到3-羟基吡啶；将3-羟基吡啶、乙酸乙酯、硝酸盐和乙酸酐加到三口瓶中，3-羟基吡啶、硝酸盐和乙酸酐的摩尔比为1～2:1～2:10，35-45℃的温度下反应，得到3-羟基-2-硝基吡啶。

所述的硝酸盐优选为Cu(NO₃)₂·3H₂O、NaNO₃或KNO₃。

本发明涉及的反应方程式如下：

本发明的原理如下：

本发明通过对糠胺氧化水解法工艺进行优化研究，使其和硝化反应组成叠缩工艺路线，大大缩短了反应的后处理过程，同时硝化反应中，采用金属硝酸盐/醋酐体系替代混酸进行硝化反应，避免了浓硫酸和浓硝酸的使用，不仅解决了设备腐蚀和环境问题，且大大提高了反应的产率，经试验统计，两步反应的产率可在80％以上。

采用以下工艺条件，可以获得更好的反应收率：