[发明专利]5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于化学领域，具体涉及5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物，还涉及该化合物的其制备方法和在制药方面的应用。

背景技术

苯并咪唑类化合物可通过非共价键作用力(氢键、金属离子配位、离子-偶极相互作用、π-π堆积、疏水-疏水相互作用以及范德华力)与生物体内的酶、受体等多种活性靶点结合而呈现出广泛的生物活性，如抗癌、抗寄生虫、抗组胺、抗病毒、镇痛消炎、抗增殖等。伴随着众多含有苯并咪唑结构片段的药物相继问世,苯并咪唑类药物分子的合成及其生物活性研究日益成为医药研发领域的热点。许多研究表明,苯并咪唑类衍生物作为内吸型杀菌剂具有广谱抗菌、抗真菌活性，其主要作用方式是与病原的β-微管蛋白结合，破坏微管蛋白的功能，抑制真菌的有丝分裂和形态形成，从而杀死细菌和真菌。到目前为止,已上市的苯并咪唑类抗菌剂主要是农用杀菌剂,如噻菌灵、苯菌灵和多菌灵等。然而随着细菌耐药性的日益增加，这就迫切需要研究开发具有抗菌谱广、低毒和生物利用度高的新型抗菌药。

嘧啶类化合物是生命活动中一类广泛存在于人体及生物体内的很重要的物质。大量研究表明该类化合物具有较好的生物活性,如杀虫、杀菌、除草、抗病毒、抗癌等,尤其在抗菌领域。自1968年英国卜内门公司首次开发了具有杀菌活性的嘧啶类化合物乙嘧酚(ethirimol)以来,数十个含嘧啶环的杀菌剂已经被成功地开发，杀菌剂的二甲嘧酚(dimethirimol)、氯苯嘧啶醇(fenarimol)、氟苯嘧啶醇(nuarimol)和嘧菌酯(azoxy-strobin)。由于嘧啶化合物具有高效、低毒、广谱和作用方式独特等优点，因此其分子设计、合成与生物活性研究仍然是当今一个十分活跃的领域。5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil，5-FU)作为一种特殊的嘧啶衍生物是近半个世纪以来临床上广泛使用的抗代谢类抗肿瘤药物。5-氟尿嘧啶含有稳定的C—F键，能有效地抑制胸腺嘧啶脱氧核苷酸的合成,使酶失活,从而抑制DNA的合成，因此它有望使细菌生长和繁殖受到抑制，从而表现出好的杀菌活性。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的之一在于提供5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物及其可药用盐；本发明的目的之二在于提供5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物及其可药用盐的制备方法；本发明的目的之三在于提供5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物及其可药用盐的应用；本发明的目的之四在于提供含有5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物及其可药用盐的制剂。

为实现上述发明目的，经研究，本发明提供如下技术方案：

1.5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物及其可药用盐，如通式I-III所示：

式中，

R为0至3个碳的烷基、苄基、取代苄基；n为1至17的整数；

R¹为氢、甲基、卤素、硝基、氨基、取代氨基、三氟甲基、甲氧基、哌嗪基、甲酰基；

R²为甲基、苯基、取代苯基、咔唑基、取代咔唑基、香豆素基、取代香豆素基。

作为本发明进一步优选的技术方案，R为0至3个碳的烷基，n为1至11的整数，R¹为氢、甲基；R²为甲基、苯基、取代苯基。

2、所述的5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物及其可药用盐的制备方法，

a.通式V所示5-氟尿嘧啶衍生物的制备：以5-氟尿嘧啶为起始原料，发生亲核取代反应得到通式IV，再以水做溶剂，加入碱试剂18～25℃搅拌得到相应的盐，接着用酸中和制得相应的羧酸衍生物，即通式V所示5-氟尿嘧啶衍生物；所述碱试剂为氢氧化钠或氢氧化钾；所述酸为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸中的任一种或多种混合；

b.通式I所示5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物的制备：以多聚磷酸为溶剂，5-氟尿嘧啶衍生物V与通式VI在180℃条件下反应得到通式I所示化合物；

c.通式III所示5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物的制备：将通式I所示苯尿嘧啶苯并咪唑类化合物与碱试剂控温70～80℃搅拌反应30分钟，加入苄卤或卤代烷烃在有机溶剂中继续搅拌反应，即制得通式III所示5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物；所述有机溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺中的任一种或多种混合；所述碱试剂为碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的任一种或多种混合；