[发明专利]一种酶法不对称还原制备(S)-N-boc-3-羟基哌啶的方法

说明书

本发明公开了一种酶法不对称还原制备(S)‑N‑boc‑3‑羟基哌啶的方法，以氨基酸序列如SEQIDNO：2所示的醇脱氢酶为催化剂，以N‑boc‑3‑哌啶酮为底物，NADH为辅酶体系，不对称还原制备(S)‑N‑boc‑3‑羟基哌啶。本发明首次将氨基酸序列如SEQ ID NO：2所示的醇脱氢酶应用于不对称还原制备(S)‑N‑boc‑3‑羟基哌啶中，其对底物的转化率高达99.34%，产物的对映体过量值为100%。反应体系简单、底物浓度高、高底物浓度的催化反应无需分批投料，具有重要的工业应用价值。

技术领域

本发明属于生物制药和生物化工技术领域，具体涉及一种酶法不对称还原制备(S)-N-boc-3-羟基哌啶的方法。

背景技术

哌啶酮及其衍生物是非常重要的哌啶同系物，利用哌啶酮结构中的羰基的活性可以引发许多有机反应。其衍生物已经被发现具有抗菌、抗肿瘤、治疗老年痴呆症和麻醉等多种药理活性，同时也是治疗病毒感染(包括AIDI)及糖尿病的重要药物之一(Shen,W.,etal.,Synthesis of(S)-1-Boc-3-hydroxypiperidine.Chinese Journal ofPharmaceuticals,2013.44(5):p.436-438.)。

以(S)-N-boc-3-羟基哌啶为例，(S)-N-boc-3-羟基哌啶可以用于合成一种非天然药物抗充血性心力衰竭药卡莫瑞林(Carpino,P.A.,et al.,Pyrazolinone-piperidinedipeptide growth hormone secretagogues(GHSs):Discovery ofcapromorelin.BioorganicMedicinal Chemistry,2003.11(4):p.581-590.)、BTK抑制剂ibrutinib(Advani,R.H.,et al.,Bruton Tyrosine Kinase Inhibitor Ibrutinib(PCI-32765)Has Significant Activity in Patients With Relapsed/Refractory B-CellMalignancies.Journal Of Clinical Oncology,2013.31(1):p.88-94.)、天然物质异白刺啉淋胺(isonitramine)和小果白刺碱(sibirine)等药物前体(Snider,B.B.andC.P.Cartayamarin,TOTAL SYNTHESIS OF(+/-)-NITRAMINE-DEVELOPMENT OF A KETENEEQUIVALENT IN THE ENE REACTION.Journal Of Organic Chemistry,1984.49(10):p.1688-1691.)，因此该化合物具有广泛的应用前景。