[发明专利]一种伏格列波糖中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种伏格列波糖关键中间体——(2R,3S,4S,5S)-5-羟基-2,3,4-三(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]-环己酮(化合物Ⅱ)的制备工艺，该化合物为伏格列波糖的重要中间体。

背景技术

伏格列波糖为日本武田制药研制，为α-糖苷酶抑制剂，能够改善糖尿病餐后高血糖。在疗效上伏格列波糖的作用强度比同类产品阿卡波糖强190～270倍，而且对消化道的α-糖苷酶没有影响。另一方面，伏格列波糖的副作用较低，一般不会出现低血糖，也未见有对肝、肾功能影响的报道，其副作用为腹胀和排气增多，病人耐受性好。

目前，由以2,2-二氯-3-羟基-4,5,6-三苯甲氧基-3-[(苯甲氧基)甲基]-(3S,4S,5S,6R,)-环己酮(化合物Ⅰ)制备伏格列波糖关键中间体(2R,3S,4S,5S)-5-羟基-2,3,4-三(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]-环己酮(化合物Ⅱ)的方法主要有两种。均由文献J.Org.Chem.1992,57,3642-3658报道的。

方法一：将化合物Ⅰ与三丁基氢化锡、偶氮二异丁腈在甲苯中100℃搅拌1h，生成化合物Ⅱ。

该方法使用了三丁基氢化锡及偶氮二异丁腈，两种物质均价格昂贵，且毒性大，不利于环保，不利于工业化生产。

方法二：将化合物Ⅰ与5％的Pd-BaSO₄及乙酸钠在四氢呋喃甲醇混合溶液中，3～3.5Kg/cm²氢气压力下氢化还原，室温反应过夜，生成化合物Ⅱ。

该方法由于使用了氢气加压，易燃易爆，危险性高；同时也使用了贵重金属钯，价格昂贵，且毒性较大，为Ⅰ类重金属；另此工艺生产周期长，收率低，不利于工业化生产。

鉴于现有技术采用了昂贵和毒性较大的试剂和贵重金属、并采用有毒、易燃易爆，危险性高的氢气，且收率低。因此，有必要研究一条更经济有效的适合工业化生产的方法。

发明内容

本发明的目的在于提供了一种伏格列波糖关键中间体(2R,3S,4S,5S)-5-羟基-2,3,4-三(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]-环己酮(即化合物II)的方法。本发明人在伏格列波糖合成试验的过程中，发现该方法采用在金属类还原剂和电解质的存在下，在极性溶剂中，在25～55℃温度范围内，以化合物I为原料，经还原脱氯后得到目标化合物II，反应式如下。此外，本发明的方法得到产品的收率为80％～90％，较文献报道的40％～70％有明显提高。与现有技术相比，本发明的方法减少了有毒及昂贵试剂的使用，提高了收率，极大降低了原材料成本，环境友好，更适宜工业化生产。

本发明提供一种制备伏格列波糖关键中间体(2R,3S,4S,5S)-5-羟基-2,3,4-三(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]-环己酮(即化合物Ⅱ)的方法，包括将化合物I在金属类还原剂和电解质的存在下，在极性溶剂中，在25～55℃温度下经还原脱氯后得到目标产物化合物II。

上述本发明的方法，进一步包括将目标产物经抽滤、浓缩、精制，得到化合物II。

上述本发明的方法，所述金属类还原剂与化合物I的摩尔比为10：1～50：1。所述金属类还原剂为铁粉、锌粉、或铜粉，电解质与化合物I的摩尔比为5：1～50：1，所述电解质为氯化铵、硫酸铵、碳酸铵、草酸铵、氯化亚铁或硫酸亚铁。优选的反应温度为30-40℃。

上述本发明的方法，所述极性溶剂选自乙醇、乙腈、N、N-二甲基甲酰胺、含水乙醇、含水乙腈和含水N、N-二甲基甲酰胺，其中，所述含水乙醇、含水乙腈和含水N、N-二甲基甲酰胺中，其水含量的体积百分比为0.2～15％。

上述本发明的方法，所述精制包括使用石油醚，辛烷，庚烷，或己烷，或其混合溶剂溶解化合物II，打浆，冷却至0～30℃，抽滤，减压干燥。

在一具体实施方案中，本发明的一种制备伏格列波糖中间体(2R,3S,4S,5S)-5-羟基-2,3,4-三(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]-环己酮(化合物Ⅱ)的方法，包括以下步骤：

a.在金属类还原剂和电解质的存在下，在极性溶剂中，在25～55℃，优选30-40温度范围内，以化合物Ⅰ为原料，经还原脱氯后得到目标产物即化合物Ⅱ；

b.将步骤a得到的反应液经抽滤、减压蒸干，经精制后析出晶体，过滤得到化合物Ⅱ。