[发明专利]一种组蛋白去乙酰酶抑制剂2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1氢-吲哚-3-基-N-(2-(羟氨基)-2-酮乙基)乙酰胺及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，尤其涉及组蛋白去乙酰化酶抑制剂2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1氢-吲哚-3-基-N-(2-(羟氨基)-2-酮乙基)乙酰胺及其制备方法和应用。

背景技术

组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是一类功能复杂的水解酶。在细胞核中，由DNA链缠绕着的组蛋白八聚体构成的核小体是构成染色体的结构单元，组蛋白去乙酰化酶(HDACs)能将组蛋白中的赖氨酸残基末端氨基上的乙酰基水解掉(如反应式I)，从而导致组蛋白的正电荷密度增高，继而引起组蛋白与负电性的DNA的亲和力增强，基因转录被抑制，（参见Christian,A.H.,etal.Curr.Opin.Chem.Biol.,1997,1,300;Kouzarides,T.,Curr.Opin.Genet.Dev.,1999,9,40）;Wolffe,A.P.Sci.Washington,1996,272,371。此外，核小体组蛋白的去乙酰化还与染色质组装，DNA修复与重组密切相关，（参见Polo,S.E.,etal.CancerLett.,2005,220,1;Vidanes,G.M.,etal.Cell,2005,121,973）。近来，越来越多的非组蛋白被证实为HDACs的底物，如转录因子，细胞骨架蛋白，分子伴侣等，（参见Glozak,M.A.,etal.Gene,2005,363,15）。正是由于HDACs具有如此复杂的功能，它的表达和活性失调与许多疾病密切相关，包括：癌症，神经变性疾病，病毒感染，炎症，白血病，疟疾和糖尿病等，其中，癌症无疑是对人类生命健康威胁最为严重的疾病。研究表明，HDACs与肿瘤细胞发生发展密切相关，如：抑制肿瘤细胞分化和凋亡，促进肿瘤细胞增殖，迁移和血管生成，增强肿瘤细胞对化疗药物的抵抗力等，（参见Witt,O.,etal.CancerLetter.,2009,277,8）。

目前在人体中发现了HDACs家族有18个成员，根据其结构，功能和分布的不同可分为四类。其中，I类(HDAC1，2，3和8)，II类(IIa：HDAC4，5，7和9；IIb：HDAC6，10)，IV类(HDAC11)属于锌离子依赖性水解酶，而III类HDACs(SIRT1-7)是NAD+依赖性的。研究表明，与肿瘤密切相关的主要是锌离子依赖性HDACs，HDAC抑制剂(HDACsInhibitors，HDACi)能有效抑制癌细胞增殖，促进细胞凋亡。而且，HDACi具有抗瘤谱广，毒副作用低的优点，它们对实体瘤，白血病，淋巴瘤都具有很好的抑制活性。因此，针对HDACs为靶点设计抑制剂已成为抗肿瘤药物研究的热点。

目前报道的HDACi药效团大都包括如下三个部分：锌离子螯合基团(ZBG)，疏水性的长链（Linker）和蛋白表面识别区（SurfaceRecognitionDomain）。锌离子螯合基团可以螯合HDACs活性中心的锌离子，从而抑制酶的活性。目前已知的活性最强，应用最广的锌离子螯合基团是异羟肟酸基团。然而，现在很多处于临床研究的化合物没有很好的药效，虽然它们在临床前的研究中表现出了很优异的活性。但是，上市的HDAC抑制剂（SAHA和FK228）在治疗实体瘤方面药效很差，它们还存在着半衰期短，难吸收和药物代谢动力学性质较差的缺点。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种组蛋白去乙酰酶抑制剂2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1氢-吲哚-3-基-N-(2-(羟氨基)-2-酮乙基)乙酰胺及其制备方法和应用，本发明采用异羟肟酸基团为锌离子螯合基团，吲哚美辛是一种上市抗炎药，已经表现出了抗肿瘤潜力，将其作为HDACi结构母核，并引入脂肪性Linker，可以改善其脂水分配系数，促进药物的吸收。

本发明的技术方案如下：

具有结构式I的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1氢-吲哚-3-基-N-(2-(羟氨基)-2-酮乙基)乙酰胺，其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，

本发明还提供了这些化合物在预防或治疗与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达相关的哺乳动物疾病的药物中的应用。所述的与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达的相关哺乳动物疾病包括：癌症，神经变性疾病，病毒感染，炎症和糖尿病等。

因此，本发明还涉及含有结构式I化合物的药物组合物。