[发明专利]一种阿哌沙班的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种阿哌沙班的制备方法。

背景技术

阿哌沙班(apixaban)化学名称为4，5，6，7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺，结构如式(I)所示，

是由百时-施贵宝和辉瑞公司联合开发的新型Ⅹa因子直接抑制剂，其于2011年5月获得了欧洲药品监管机构的上市批准(商品名为Eliquis)，用于预防和治疗髋关节或膝关节置换术中出现的静脉血栓栓塞(VTE)，该药是全球首个获准用于此适应症的药物。且在治疗心房颤动(AF)或心脏收缩性栓塞方面，Eliquis比经典抗血栓药华法林更有效，且出血的不良反应更低，被认为是一只具有“重磅炸弹”潜力的药物。

目前，公开的关于阿哌沙班的合成方法的研究比较多，如陶米燕等(中国药物化学杂志，第23卷，第385～388页)公开的阿哌沙班的制备方法，以环戊酮肟为起始原料，经过贝克曼重排、双氯取代、与吗啉缩合、与对氟硝基苯进行亲核取代3步反应得到关键中间体3-吗啉-4-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮；以甲氧基苯胺为另一起始原料，经Japp-Klingmann反应得到中间体2-氯-2-[2(4-甲氧基苯基)腙]乙酸乙酯，然后将2-氯-2-[2(4-甲氧基苯基)腙]乙酸乙酯与3-吗啉-4-(4-硝基苯基)-5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮先进行1,3-偶极环加成后再经脱吗啉基、还原、酰胺化、环合、胺解6不得到阿哌沙班，但是该法的总收率仅有32.5％，总收率较低，进而使得生产阿哌沙班的成本较高。

发明内容

有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种阿哌沙班的合成方法，本发明提供的方法总收率高。

本发明提供了一种阿哌沙班的制备方法，包括：

1)将式(II)结构的化合物与式(III)结构的化合物反应，得到式(IV)结构的化合物，

2)将式(IV)结构的化合物转化为阿哌沙班。

优选的，所述步骤1)反应的催化剂为CuI和邻菲罗啉。

优选的，所述步骤1)反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或几种。

优选的，所述式(II)结构的化合物与所述式(III)结构的化合物的摩尔比为1.0∶(1.0～1.5)。

优选的，所述步骤1)具体为：

将式(II)结构的化合物与式(III)结构的化合物反应完毕后的反应液用氨水洗涤，得到式(IV)结构的化合物。

优选的，所述洗涤用氨水的质量浓度为1wt％～28wt％。

优选的，所述步骤2)具体为：

2-1)将式(IV)结构的化合物与式(V)结构的化合物反应，得到式(VI)结构的化合物，

2-2)将式(VI)结构的化合物胺解，得到阿哌沙班。

优选的，所述步骤2-1)反应的溶剂为乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃和乙酸异丙酯中的一种或几种。

优选的，所述步骤2-1)反应的催化剂为碘化钾、碘化钠和碘化铯中的一种或几种。

优选的，所述胺解所用氨为甲酰胺或氨水。

与现有技术相比，本发明通过将式(II)结构的化合物与式(III)结构的化合物反应得到式(IV)结构的化合物，然后在将式(IV)结构的化合物转化成阿哌沙班，其中，通过选择将式(II)结构的化合物与式(III)结构的化合物反应，来得到式(IV)结构的化合物，不仅简化了式(IV)化合物的制备方法，而且收率较高，进一步的使得总收率大大的提高，实验结果表明，采用本发明提供的制备方法制备的阿哌沙班的总收率高达69％。

附图说明

图1为本发明实施例1制备得到的式(IV)结构的化合物的¹HNMR图；

图2为本发明实施例2制备得到的式(VI)结构的化合物的¹HNMR图；

图3为本发明实施例3制备得到的阿哌沙班的¹HNMR图。

具体实施方式

本发明提供了一种阿哌沙班的制备方法，包括：

1)将式(II)结构的化合物与式(III)结构的化合物反应，得到式(IV)结构的化合物，

2)将式(IV)结构的化合物转化为阿哌沙班。