[发明专利]一种药用级盐酸氟哌噻吨的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制备领域，具体涉及一种药用级盐酸氟哌噻吨的制备方法。

背景技术

盐酸氟哌噻吨化学名为：9-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)亚丙基]-2-三氟甲基噻吨(E/Z)盐酸盐，结构式如下：

盐酸氟哌噻吨是氟哌酸吨的二盐酸盐，是一种神经阻滞剂，大剂量时对突触后膜多巴胺D₂受体有拮抗作用，有激活和振奋作用；小剂量时作用于中枢神经系统突触前膜多巴胺自身调节受体，促进多巴胺的合成和释放，使突触间隙中多巴胺的含量增加，具有抗焦虑和抗抑郁作用。

现有技术中，有些制备方法选用的起始原料含有保护基，后期还需脱保护基，导致工艺路线繁琐复杂；还有的制备方法中所选起始原料没有保护基，也无需脱保护基的步骤，因此工艺路线相对较短，但制备过程中的中间体易发生共轭、聚合等副反应，导致反应产物纯度不高、收率较低。

发明内容

本发明针对上述不足之处而提供的一种药用级盐酸氟哌噻吨的制备方法，该方法解决了反应过程中副产物多、收率低、纯度低的问题。

为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种药用级盐酸氟哌噻吨的制备方法，反应过程如下：

具体包括以下步骤：

(1)制备2-三氟甲基-9-(2-亚丙烯基)噻吨(化合物A)

将2-三氟甲基-9-烯丙基噻吨醇、甲基叔丁基醚、盐酸混匀，45～55℃保温反应1h，冷却至室温、分液，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，得到2-三氟甲基-9-(2-亚丙烯基)噻吨；其中，2-三氟甲基-9-烯丙基噻吨醇和甲基叔丁基醚的W/V为1:8-10，2-三氟甲基-9-烯丙基噻吨醇和盐酸的W/V为1:1-2；

(2)制备9-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)亚丙基]-2-三氟甲基噻吨(化合物B)

将2-三氟甲基-9-(2-亚丙烯基)噻吨和N-(2-羟基乙基)哌嗪在有机溶液中发生加成反应，反应温度为100-150℃，反应时间为5-20h，得9-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)亚丙基]-2-三氟甲基噻吨；其中2-三氟甲基-9-(2-亚丙烯基)噻吨与N-(2-羟基乙基)哌嗪的重量比为1:0.5～10；2-三氟甲基-9-(2-亚丙烯基)噻吨与有机溶剂的W/V为1:0.5～20；

(3)制备盐酸氟哌噻吨粗品

9-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)亚丙基]-2-三氟甲基噻吨溶解于乙醇中，搅拌降温至0-10℃，然后缓慢通入氯化氢气体至pH＝0-1，再降温至-10℃-0℃搅拌12-15h，过滤，60℃真空减压干燥，得9-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)亚丙基]-2-三氟甲基噻吨(E/Z)盐酸盐粗品，即盐酸氟哌噻吨粗品；其中9-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)亚丙基]-2-三氟甲基噻吨和乙醇的W/V为1:8-15；

(4)纯化

将盐酸氟哌噻吨粗品溶解于甲醇和乙酸乙酯以体积比为1:3的混合溶液中，然后降温至0-10℃，搅拌析晶8-10h，过滤，60℃真空减压干燥，得盐酸氟哌噻吨。

进一步地，步骤(2)中所用有机溶剂为正丁醇、乙二醇、丙三醇、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二甲苯中的一种或几种，优选二甲苯和/或乙二醇。

进一步地，步骤(2)中所用2-三氟甲基-9-(2-亚丙烯基)噻吨与N-(2-羟基乙基)哌嗪的重量比为1:3～5。

进一步地，步骤(2)中所用2-三氟甲基-9-(2-亚丙烯基)噻吨与有机溶剂的W/V为1:2～5。

进一步地，步骤(2)中反应温度为130～140℃。

进一步地，步骤(2)中反应时间为12～15h。

本发明提供的一种药用级盐酸氟哌噻吨的制备方法，具有以下几种有益效果：

(1)该制备过程简单，工艺路线短。

(2)反应过程中副产物少、收率高，纯度高，适于工业化生产。

附图说明

图1为实施例2反应5h液相谱图；

图2为实施例2反应7h液相谱图；

图3为实施例2反应9h液相谱图；

图4为实施例2反应10h液相谱图；

图5为实施例2反应15h液相谱图；

图6为实施例2反应20h液相谱图；

图7为实施例3反应温度100～105℃的液相谱图；

图8为实施例3反应温度110～115℃的液相谱图；