[发明专利]一种达格列净的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种达格列净的制备方法。

背景技术

达格列净(dapagliflozin，ForxigaTM)化学名称为(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(4-乙氧基苯基)-4-氯苯基]-6-羟甲基四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇。它是由百时美施贵宝和阿斯利康公司联合开发的一种新型的抗糖尿病药物，于2012年11月12日被欧洲药品管理局(EMA)批准上市，是第1个获准上市用于治疗2型糖尿病的SGLT2抑制剂。FDA于2014年1月8日宣布，批准将达格列净用于2型糖尿病的治疗，同时要求生产商就药物相关风险开展上市后研究。

肾功能正常的成人每日大概经肾小球滤过180g的葡萄糖，几乎全部的葡萄糖在肾小管被重吸收，该过程由钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLTs)实现。SGLT2是一种低亲和力、高容量的转运载体，在肾小管近曲小管细胞刷状缘近S1段特异表达，介导了90％滤过葡萄糖的重吸收。达格列净选择性和强效地抑制SGLT2，阻断近曲小管对葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖在尿液中的排泄，从而降低血糖，这种降糖机制不依赖胰岛素的作用。

达格列净的结构如下式(式Ⅴ)所示：

达格列净

现有技术中关于该式Ⅴ的合成路线主要有以下两种：

(1)国际专利WO03/099836A1及J.Med.Chem.2008,51,1145–1149报道了达格列净的合成工艺。通过2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯通过加成、脱羟基和上保护等步骤得到达格列净，反应路线如下：

(2)Lemaire等人报道了通过2,3,4,6-O-四特戊酰基-α-溴代吡喃葡萄糖为起始原料，经过偶联反应制得重要中间体，(Org.Lett.,Vol.14,No.6,2012)通过这个中间体再进行水解即可以得到达格列净。

(3)国际专利WO2010022313报道了另一条达格列净的合成工艺。通过2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯通过加成、脱甲氧基步骤得到达格列净粗品，再与L-脯氨酸共晶纯化，再游离出达格列净纯品。

以上三种合成达格列净的路线都具有一定的缺点，如：在低温下(-78℃)进行偶联反应以后，加入无水甲醇处理，转化为甲氧基化合物(7)，然后还原脱甲氧基化反应，反应路线较长，工艺繁琐，产物纯度不高，路线总收率低，不易精制；采用葡萄糖酸内酯为原料，在后续提纯工艺中需要对粗品进行衍生化，衍生化增加了反应的操作步骤，不利于提高反应收率；需要使用到高危险性的正丁基锂；反应条件苛刻需要-78℃低温，反应过程中易产生杂质，不利于后续的产品提纯；合成中用到溴化锌吸湿性特别强，不利于放大和操作；原材料如2,3,4,6-O-四特戊酰基-α-溴代吡喃葡萄糖价格昂贵且不容易获得；后处理步骤繁琐等。因此在某种程度上都不利于工业化生产。

其他的文献中对达格列净也有报道，例如：

中国专利CN104496952A：采用卤代苯衍生物和2,3,4,6,-四乙酰氧基-α-D-吡喃葡萄糖溴化物为原料，省去了原方法中的还原反应和乙酰基化反应，缩短了反应工艺步骤，提高了总收率。将苯锂试剂制备成反应较温和的铜锂试剂或格氏试剂中间体，减少了副产物的产生，纯度提高至99.93％，杂质均控制在0.05％以下，但是反应仍用到正丁基锂，反应需要-40℃甚至更低的温度，操作步骤繁琐，不利于工业化生产。

中国专利CN104059041A：以羟基保护的ALPHA-D-溴代吡喃葡萄糖为起始原料，与卤代苯衍生物制成的格式试剂，在钴催化剂和配体存在下进行反应得到达格列净高级中间体。该反应操作简单，成本低廉，省去了原方法中的还原反应和乙酰基化反应，缩短了反应工艺步骤，反应条件也比较温和，但是该反应收率最高才达到84％，仍有待提高。通过试验发现该反应得到的高级中间体产物纯度低，杂质含量高，后处理困难。

本发明采用2,3,4,6-α-D-吡喃葡萄糖四乙酰酸酯为原料，经过磺酰化反应、亲核取代反应、去乙酰基反应三个反应过程得到达格列净。本发明具有反应条件温和，工艺流程简单合理，反应时间短、后处理简单、产品质量高、产率高等优点。

发明内容

本发明的目的是克服现有合成方法中存在的缺陷，提供一种工艺简单，生产成本低，产品纯度和收率高的达格列净的制备方法。

本发明所述问题是通过以下技术方案解决的：