[发明专利]氢化可的松的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学制药领域，具体涉及氢化可的松的制备方法。

背景技术

氢化可的松（11β、17α、21-三羟基-孕甾-4烯-3,20-二酮）的结构式为：

。

氢化可的松属于肾上腺皮质激素药物，具有抗炎、免疫抑制、抗毒和抗休克等多种药理作用。甾体化合物结构中的11β-羟基是抗炎药物必须的基团，在氢化可的松的制备过程中如何引入11β-羟基是整个工艺的关键步骤，现有工艺主要有微生物转化法和化学法两种。国内普遍采用犁头霉为氧化菌种，通过一步微生物转化在底物RSA上引入11β-羟基。该工艺存在转化率低，副产物种类多、比例高，投料浓度低等缺陷；与其相比，微生物法引入11α-羟基具有转化率高，转化专一性强，底物投料浓度相对较高等优点；由于11α-羟基不具有抗炎活性，需要通过化学法转变为11β-羟基。化学法主要有氧化—还原法：先将11α-羟基氧化为11-酮基，再通过选择性还原得到；化学法主要还有消除—卤素加成—还原法：先将11α-羟基进行消除得到△9(11)，再通过上卤、脱卤得到，该方法的关键需要控制在消除反应时生成副产物△11(12)。

氧化—还原法制备氢化可的松的现有技术是以醋酸可的松为起始原料，通过3位和20位酮基缩氨基脲保护、11位酮基还原、3位和20位脱保护的方法进行制备。在其中的3位和20位脱保护反应中，传统工艺用亚硝酸钠溶液和盐酸溶液的体系进行反应，反应完全后用尿素作为淬灭试剂，氯仿多次萃取（一般为14～18次），浓缩后析出氢化可的松粗品结晶；氢化可的松粗品再经精制得到氢化可的松。该工艺路线脱保护步骤存在以下不足：脱保护反应选择性差，反应产生大量杂质，致使脱保护收率极低；在反应后处理过程，由于反应产物基本溶解在酸性溶剂体系，产物结晶析出困难，需要采用大量溶剂多次萃取的操作方式，溶剂消耗量大，浓缩蒸出溶剂耗时长，大幅增加了生产成本。其具体工艺路线为：

中国专利CN102827231采用上述工艺路线，以非均相体系方式完成脱保护反应制备得到氢化可的松粗品。专利介绍该反应方式可以直接析出物料，省去了萃取步骤，相应地提高了收率。本发明申请人按照该专利工艺进行摸索，在脱保护反应工序可以析出氢化可的松粗品，但直接析出粗品的质量收率仅为30%～35%，即使在后处理过程采用加入饱和氯化钠水溶液方式也无法提高直接析出粗品的一次质量收率，只有采用辅以溶剂多次萃取的方式后，粗品质量总收率才得以提高到60%～65%。

现有技术由醋酸可的松制备氢化可的松的工艺路线中，脱保护反应工序普遍存在着反应选择性差，产物结晶困难，需要溶剂多次萃取以保证收率、生产成本高的弊端。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种氢化可的松的制备方法。本方法通过采用新的合成路线，避免了传统工艺繁琐的大量溶剂多次萃取的操作方式，提高了脱保护反应的收率水平，大幅缩短了生产周期，降低了生产成本低，适合工业规模化生产。

本发明的技术方案是采用如下工艺路线实现的：

本发明的方法具体包括如下步骤：

⑴、3、20-位酮基保护

以醋酸可的松为起始原料在游离氨基脲的作用下，采用乙醇作为溶剂下进行3、20-位酮基保护反应，反应完毕，减压浓缩，水析降温，过滤，水洗涤至中性，干燥得到缩合物；

⑵、11-位酮基还原

将步骤⑴得到的缩合物在硼氢化钾的作用下，采用甲醇作为溶剂进行11-位酮基还原反应，反应完毕，加酸中和，减压浓缩，水析降温，过滤，水洗至中性，干燥得到还原物；

⑶、21-位羟基酯化

将步骤⑵得到的还原物在乙酸酐的作用下，采用碱金属乙酸盐作为催化剂进行21-位酯化反应，反应完毕，蒸除溶剂降温，过滤，干燥得到酯化物；

⑷、3、20-位酮基脱保护

将步骤⑶得到的酯化物加入盐酸、水与三氯甲烷均匀混合的溶液中，搅拌溶清，滴加亚硝酸钠水溶液，反应完毕，经后处理得到醋酸氢化可的松粗品；

⑸、21-位乙酸酯水解

将步骤⑷得到的醋酸氢化可的松粗品加入混合溶剂中，在惰性气体的保护下滴加碱的甲醇、水溶液，反应完毕，滴加冰乙酸中和至pH6～7，浓缩蒸干溶剂，冷冻，过滤得到氢化可的松粗品，粗品重结晶得到氢化可的松。

步骤⑶所用的碱金属乙酸盐为乙酸钠或乙酸钾。