[发明专利]一种磺胺嘧啶的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及到一种磺胺嘧啶的合成方法，属于有机化学合成领域。

背景技术

磺胺类药物（sulfonamides；sulfadrugs），是一种产量大、品种多的合成抗感染药物，在药物的发展与生产中占有重要地位。1932年发现百浪多息，开创了化学治疗的新纪元。1935年，Trefonel及其同事证明了磺胺类药物是产生抗菌作用的基本结构。纵观磺胺药物的发展，早起合成的磺胺类药物已大部分被淘汰，只有磺胺嘧啶仍应用于临床。现在多用于治疗敏感细菌及其他敏感病原微生物所致的感染。

磺胺嘧啶为白色或类白色的结晶或粉末，无臭，无味，遇光色渐变暗。在乙醇或丙酮中微溶，在水中不溶，在氢氧化钠试液或氨试液中易溶，在稀盐酸中溶解。其分子式如下：

磺胺嘧啶的合成方法各不相同，概括起来主要有二种类型：

（1）以对乙酰氨基苯磺酰氯为起始原料的路线

以对乙酰氨基苯磺酰氯和2-氨基嘧啶为起始原料，在无水吡啶作缩合剂的条件下进行反应，经碱性水解、酸中和等步骤，即可得到游离的磺胺嘧啶化合物，反应方程式如下：

缩合：

水解以及精制：

（2）以磺胺脒为起始原料的合成路线

以磺胺脒（Sulfamidine，SG）与相应的具有反应活性的“三碳化合物”进行缩合反应。如以丙炔醇为原料合成的Et₂NCH=CHCHO，以乙烯基乙醚为原料合成的[(CH₃)₂N⁺=CN-CH=CHOC₂H₅]O^-PCl₂等“三碳化合物”。

以上合成路线中，方法（1）是比较常用，但其原料对乙酰氨基苯磺酰氯容易水解，使得反应液中的游离酸增加，致减弱吡啶缩合效率，阻碍整个缩合反应的顺利进行，故其对原料的水分含量以及设备的干燥程度要求较为严格，且缩合反应时间长。方法（2）也存在较多问题，由丙炔醇为原料合成的方法中有两步加压反应，安全性差，设备投资多；由乙烯基乙醚合成方法中乙烯基乙醚沸点低（36℃），需要庞大的冷冻系统，耗电量高，安全性差。

发明内容

本发明公开了一种磺胺嘧啶的合成方法，具有反应条件温和，反应时间短，操作简单，转化率高，利于工业化生产的优势。该方法包括如下步骤：

磺胺脒与丙二醛在缩合剂甲醇钠的作用下完成环缩合反应，反应结束后，回收甲醇，再经碱液调节其pH、活性炭吸附脱色、过滤、结晶、干燥等操作得磺胺嘧啶化合物；其特征在于：

进一步地，所述磺胺脒的制备方法如下：

A将NH₄Cl与（NH₄）₂CO₃按照一定比例混合后，加入活性炭催化剂，再加入双氰胺加热至熔融，在150~180℃保持30~35min；；该反应中加入碳酸铵的目的在于一方面可以降低生成物的酸性，减小生成物对设备的腐蚀作用；另一方面，生成的碳酸胍缩短了以下B步骤的反应时间以及减少了碳酸盐的加入量，并使得反应更充分；活性炭催化剂可以促使NH₄Cl与（NH₄）₂CO₃产生的NH₃分子中H-C键的断裂，降低生成胍盐的活化能，从而降低反应的温度。B向以上熔融液中加入磺胺，碳酸盐继续熔融，在25min内升温到145~190℃，保持30min；

C将B步骤所得混合物中加入沸水后，将所得悬浮液冷却至40℃，得磺胺脒粗品。

进一步地，NH₄Cl与（NH₄）₂CO₃的摩尔比为1:1.5-1:3。

进一步地，活性炭催化剂的加入量为0.5%-1.5%。

进一步地，磺胺脒与丙二醛摩尔比为1:1.2-1:2。

进一步地，缩合剂为25%甲醇钠的甲醇溶液，其用量为反应物磺胺脒与丙二醛总质量的1-2倍。

进一步地，环缩合温度为60-80℃，反应时间为2-4h。

进一步地，所用碱液为饱和氢氧化钙溶液，pH为9-10.5。

进一步地，活性炭用量为脱色液体质量的8%。

本发明的技术效果及优点在于：