[发明专利]一种地西他滨长循环脂质体冻干制剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种地西他滨长循环脂质体冻干制剂及其制备方法，所述脂质体由地西他滨、磷脂、长循环膜材、胆固醇，磷酸盐缓冲溶液混合制成，再将所得脂质体与冻干保护剂和复助溶剂混合冻干而成，长循环脂质体避免单核巨噬细胞系统快速吞噬脂质体，延长血循环时间，有利于增加脂质体到达病变部位的相对聚集量，即延长其在血浆中的半衰期，提高药物的生物利用度，所述制剂可用于原发性或继发性骨髓增生异常综合征(MDS)的治疗。并对对血液性恶性癌变及实体瘤具有广谱抗肿瘤活性。

技术领域

本发明涉及生产冻干药物脂质体技术，尤其涉及一种地西他滨长循环脂质体冻干制剂及其制备方法。

背景技术

地西他滨(decitabine)又称5-杂氮-2-脱氧胞苷，为目前已知最强的DNA甲基化特异性抑制剂，阻断DNA甲基化可致基因激活与诱导细胞分化。分别于2006年4月和5月由欧洲EMEA和美国食品药品管理局批准上市，是用于治疗原发性和继发性骨髓增生异常综合征(MDS)的药物。它的作用机制主要是通过磷酸化，然后直接渗入DNA，从而拟制DNA甲基化转移酶，那么，这就可以DNA低甲基化和细胞分化或凋亡来发挥抗肿瘤作用。临床报告显示它对血液性恶性癌变及实体瘤具有广谱抗肿瘤活性。

在临床上，由于地西他滨半衰期短，药物性质不稳定，在高温和溶液条件下极易降解，使得药物疗效降低，并引发产生毒副作用的杂质。

专利CN 101361718 A将地西他滨均匀分散于有机溶剂叔丁醇、乙醇、甲醇或溶于二甲基亚砜中的至少一种，再与注射用水或溶解了冻干保护剂的注射用水混溶，冻干。此制备过程含有有机溶剂，增加了毒副作用。

专利CN 102319222 B将地西他滨分散于有机溶剂中，再与pH调节剂、注射用水混合冻干制备地西他滨冻干制剂，虽然本发明控制制剂中有机溶剂残留不超过0.8％，但是本制剂的稳定性不够好。

专利CN 101584670 B地西他滨冻干粉针剂，该专利使用叔丁醇和注射用水组成的混合溶剂，再过滤冻干制备地西他滨粉针，提高了地西他滨的药物稳定性，但是存在安全性隐患，同时，地西他滨半衰期只有4h，并且生物利用度低。

专利CN 101637458 A公开了一种地西他滨粉针剂的制备方法，采用低温灌装，最大限度地降低地西他滨的水解，但是并未对pH调节剂的种类和用量进行优化和筛选，产品的稳定性不够好。

专利CN 102949352 B公开了一种地西他滨冻干粉针剂及其制备方法，该专利采用卵磷脂或/和二硬脂酰磷脂酰胆碱制备地西他滨脂质体，以克服或最大限度的抑制地西他滨的水解，但是此制剂不能达到长循环的效果。

专利CN 101966157 B一种地西他滨缓释微球及其制备方法，该专利的微球粒径在10μm以下，而血管一般安全的粒径范围在3μm以下，且该专利的冻干体积为最小10ml，对生产来说冻干时间相对较长，生产成本相对较高。

本发明制剂是将地西他滨冻干制剂。该制剂优点是：①脂质体具有天然被动靶向性，因为脂质体进入体内即被巨噬细胞作为异物吞噬而形成天然倾向的富集作用；它还具有细胞亲和性与组织相容性，且本发明制得脂质体粒径较小，90％小于0.22μm，易于吸收，安全性高，即可作为抗肿瘤药物的理想载体。②长循环脂质体在体内阻止血浆蛋白吸附于脂质体表面，阻止其调理化作用，从而避免单核巨噬细胞系统快速吞噬脂质体，延长血循环时间，有利于增加脂质体到达病变部位的相对聚集量，即延长其在血浆中的半衰期，提高药物的生物利用度。③冻干粉，可大大提高药物稳定性，便于运输，同时还可以减少因药物降解产生的杂质带来的毒副作用。该发明制备工艺简单可行，生产成本低，可产生可观经济和社会效益。

长循环脂质体，也称隐形脂质体。脂质体被神经节苷脂、磷脂酰肌醇、聚乙二醇等在脂质体表面高度修饰，交错重接附着在脂质体表面，形成致密的构象云，也称为空间稳定脂质体。他可阻止脂质体不被血液中的调理素识别，降低网状内皮系统的快速吞噬活摄取作用，从而使脂质体清除速率减慢，在血液中驻留时间延长，使药物作用时间延长。