[发明专利]一种肝素或其盐修饰的氧化石墨烯及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种用于肝素或其盐修饰的氧化石墨烯及其制备方法与应用。

背景技术

氧化石墨烯(Grapheneoxide，GO，见图1)是具有单原子层结构的石墨烯的衍生物(Carbon,2011,49:1126-1132)。与表面上仅含有碳碳双键的石墨烯(Graphene)相比，氧化石墨烯自身结构中含有大量的羟基、环氧基、羧基等含氧基团，而具有较好的亲水性，可广泛应用于生物医学中(JControlRelease,2014,173:75-88)。由于氧化石墨烯是单原子层结构，具有较大的比表面积(有文献测得为736.6m²/g，见Langmuir,2013,29:13443-13448)，其两面都可通过共价、非共价作用与药物结合，因此具有较高的药物负荷量。它可通过较强的物理吸附作用与芳香环类药物非共价结合，能运载一些难溶性药物，特别是对大部分难溶性抗癌药物的体内转运具有重要的意义(Science,2004,306:666)。氧化石墨烯为亲水性物质，具有较好的生物相容性。研究发现，在细胞水平氧化石墨烯是一种相当安全的材料，没有明显的细胞毒作用(ToxicolLett,2011,200:201)，因此氧化石墨烯作为药物靶向输送的载体越来越受到科研人员的重视，当前公开的专利较多。

如专利CN201210509075报道了一种葡聚糖化学接枝血红素修饰的氧化石墨烯，用于药物输送等生物医学的诊断和治疗。专利CN201310450626报道了一种氧化石墨烯-硼改性酚醛树脂的制备方法，不仅保持了石墨烯的结构和性能，而且保留的部分含氧官能团能很好地解决石墨烯分散性、溶解性和加工性差等难题。专利CN201310185529报道了一种氧化石墨烯与水性聚氨酯纳米复合材料的制备方法，可降低氧化石墨烯片层的亲水性，提高其在有机溶剂中的分散性及与聚合物之间的相溶性。专利CN201210038641报道了一种氧化石墨烯-血根碱复合物及其制备方法。该复合物中，氧化石墨烯载体和血根碱之间通过非共价π-π作用结合，能大幅改善血根碱的溶解度和稳定性，还可使其具有靶向性，并有望作为一种潜力巨大的抗癌制剂被广泛应用。专利CN201110361574报道了一种聚苯乙烯接枝氧化石墨烯的方法。专利CN201110227223报道了聚乙二醇修饰氧化石墨烯的方法。

氧化石墨烯经还原剂(如肼、硼氢化钠、连苯三酚、抗坏血酸、硫脲等)还原后可转变为还原性氧化石墨烯(reducedGO，rGO，见图2)。与氧化石墨烯相比，rGO去除了较多的含氧基团，同时保持了平面结构，但具有不可逆聚集的特点，或在缺少高分子分散剂或表面活性剂的条件下有堆积成石墨的倾向(Carbon,2012,50:3210-3228)。rGO不仅载药性能大大提高，而且可吸收650-900nm范围内的红外线的能力而产生热量(光热效应)大大增强(JAmChemSoc,2009,131:11027-11032)。如对于多柔比星，其载药量提高了10倍(ACSNano,2013,7:6735-6746)，在808nm的近红外光且能量为0.6W/cm²的光照下，其光热效果增加了6倍(JAmChemSoc,2011,133:6825-6831)。利用rGO的较高的载药性和较强的光热效应，大大地增强了抗肿瘤的靶向性和治疗效果，目前有也较多报道。