[发明专利]一种氨基喹唑啉类衍生物的二对甲苯磺酸盐及其晶型

说明书

技术领域

本发明涉及一种氨基喹唑啉类衍生物的二对甲苯磺酸盐及其晶型；本发明还涉及所述盐和晶型的制备方法、包含所述盐或/和晶型的药物组合物，以及所述的盐、晶型或它们的药物组合物的用途。

背景技术

表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)是一种受体型酪氨酸激酶，在许多肿瘤中过表达和(或)发生突变，通过信号转导控制肿瘤生长，并与新生血管生成、肿瘤的侵袭和转移等有密切的关系。表皮生长因子受体是细胞生长、分化和存活的重要调节因子，其成员有：erbB-1(EGFR,HER1)，erbB-2(EGFR,HER2)，erbB-3(EGFR,HER3)及erbB-4(EGFR,HER4)。它们结构相似，均由胞外配体结合区、单链跨膜区及高度保守的蛋白酪氨酸激酶区组成。这一结构具有受体的功能，又具有胞外信号直接转化为胞内效应的能力，是一种新颖的跨膜传递方式。一旦受体与特定配体结合，就能够通过相应的酪氨酸激酶的自身磷酸化而激活受体，从而激活细胞内的信号传导通路。这些信号传递通路包括：Ras激酶蛋白和促细胞分裂激酶蛋白MAPK的活化，此二者的活化又激活细胞核内的多种蛋白，包括细胞周期增殖的关键循环蛋白D1，从而导致DNA合成、细胞生长、分化。生长因子受体的过度激活导致细胞的增殖失控，从而产生各种类型的过度增生疾病，如非小细胞肺癌、乳腺癌、脑癌等。生长因子受体酪氨酸激酶的抑制被证实具有调节细胞复制失控的作用，因此成为新型抗肿瘤药物的靶标。

中国专利文献CN103102344A(申请公布号)在说明书57页实施例6已经公开了4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-{3-[(1R,6S)-2,5-二氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基]丙氧基}-喹唑啉的结构信息，该化合物是一种游离碱，其结构如式(I)所示。该化合物对EGFR有很高的抑制活性，可用于治疗增殖性疾病。

发明内容

本发明涉及式(I)所示化合物4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-{3-[(1R,6S)-2,5-二氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基]丙氧基}-喹唑啉的二对甲苯磺酸盐及其晶型，具体涉及式(I)所示化合物的二对甲苯磺酸盐的晶型I、晶型II、晶型III或晶型IV。本发明还涉及包含所述盐或/和晶型的药物组合物，以及所述的盐、晶型或它们的药物组合物用于治疗患者增殖性疾病的用途。

一方面，本发明提供了一种由式(I)所示化合物与对甲苯磺酸形成的盐，所述盐具有式(II)所示的结构：

其中m为1，2，3或4；n为1，2，3或4。

在一些实施例中，本发明所述的盐为式(I)所示化合物的二对甲苯磺酸盐，所述盐具有式(III)所示的结构：

另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明所述的盐或它们的组合，其中所述的药物组合物进一步包含药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物或它们的组合。

另一方面，本发明涉及一种使用本发明所述的盐的药物组合物来制备用于防护、处理或治疗患者增殖性疾病，并减轻其严重程度的药物的用途。

一方面，本发明提供了式(III)所示的盐的晶型，其中所述晶型为晶型I、晶型II、晶型III或晶型IV。

在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中所述晶型I的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：6.47°±0.2°，16.26°±0.2°，18.81°±0.2°，19.65°±0.2°，22.84°±0.2°，25.00°±0.2°，25.80°±0.2°和27.35°±0.2°。