[发明专利]一种环戊基嘧啶并吡咯类化合物的合成方法

说明书

本发明公开了一种环戊基嘧啶并吡咯类化合物的合成方法，属于有机化学合成领域。通过还原、氧化、aldol缩合、氨解、亲核取代等多步反应合成所述环戊基嘧啶并吡咯类化合物，本发明的方法所需原料价廉易得，所涉及的中间体易于分离纯化，操作简单，对环境友好，所得产品纯度高，具有很好的工业化前景。所制备的环戊基嘧啶并吡咯类化合物尤其是7‑环戊基‑N,N‑二甲基‑2‑((5‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑6‑甲酰胺具有周期蛋白依赖性激酶CDK4/6的抑制作用，临床上对于黑色素瘤、乳腺癌等癌症有良好的治疗效果。

技术领域

本发明涉及有机化学合成领域，具体涉及一种7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺的合成方法。

背景技术

7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺属于环戊基嘧啶并吡咯类化合物，药物Ribociclib的化学名称为7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺。该药是由瑞士诺华公司研发的一种新型的、具有选择性治疗乳腺癌的药物，目前处于临床Ⅲ期。周期蛋白依赖性激酶CDK4/6是细胞周期的关键调节因子，能够触发细胞周期从生长期(G1期)向DNA复制期(S1期)转变。在雌激素受体阳性ER+、HER2-乳腺癌中，CDK4/6的过度活跃非常频繁。7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺能够选择性抑制CDK4/6，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖，从而达到治疗乳腺癌的目的。

7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺的化学结构式如下式(a)所示：

发明专利US2012/0115878A1公开了该化合物的合成方法，反应过程如下路线(1)所示：

上述路线(1)中多次用到昂贵的重金属试剂，如三苯基磷氯化钯，醋酸钯三苯基磷钯，醋酸钯，成本高，且由于会有重金属残留等问题，导致后处理麻烦，另外剧毒试剂氰化钠不但使生产过程非常危险，且对环境的影响较大，因此，路线(1)并不适合工业化大量生产。

发明内容

为克服现有技术的上述问题，本发明设计了一条新的7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺的合成路线，目的在于提供一种更环保、成本较低的7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺的制备方法。本发明中，所需试剂均为常规试剂，价格低廉，反应过程合成的中间体易于分离纯化，操作简单，同时不使用剧毒试剂，对环境污染小，具有很好的工业化应用前景。

本发明提出了一种7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺的合成方法，包括以下步骤：

(1)将化合物式(2)溶于有机溶剂中，加入碱溶液，室温下搅拌0.5～2小时，然后加入化合物式(1)，50～80℃下反应后得到化合物式(3)：

(2)将化合物式(3)溶于有机溶剂中，氮气保护后，通入氢气，在20～40℃条件下反应得到化合物式(4)，反应式如下所示：