[发明专利]一种磺胺-6-甲氧基嘧啶钠的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种磺胺-6-甲氧基嘧啶钠的制备方法。

背景技术

磺胺-6-甲氧基嘧啶钠(4)为一水合物，是体内外抗菌作用最强的磺胺药，对大多数革兰氏阳性菌和阴性菌都有较强抑制作用，细菌对此药产生耐药性较慢。主要用于敏感菌、弓形体、附红细胞体所引起的各种疾病(如高热病、链球菌病、副猪嗜血杆菌病、弓形虫病、猪水肿病、附红细胞体病、传染性胸膜肺炎、巴氏杆菌性肺炎等)及其混合感染。其结构式为：

根据文献报道，目前国内合成磺胺-6-甲氧基嘧啶钠的方法主要是以4，6-二氯嘧啶(1)为原料，与4-对氨基苯磺酰胺(2)结合得到磺胺-6-氯嘧啶(3)，再与片碱及甲醇反应制得磺胺-6-甲氧基嘧啶。所得磺胺-6-甲氧基嘧啶经13％氢氧化钠溶液溶解，再加28～29％氢氧化钠溶液碱析得到磺胺-6-甲氧基嘧啶钠(4)，或加入有机混合溶剂使磺胺-6-甲氧基嘧啶钠析出(如中国专利申请号CN201310243712)。

上述方法主要存在以下问题：1，反应步骤多，操作复杂；2，由4，6-二氯嘧啶与4-对氨基苯磺酰胺反应制备磺胺-6-氯嘧啶时，易发生多种副反应，因此磺胺-6-氯嘧啶的收率及品质难以稳定；3，由磺胺-6-甲氧基嘧啶制备磺胺-6-甲氧基嘧啶钠的过程中，或由于碱浓度过低，导致大量产品溶于水中使得收率偏低，或需使用有机溶剂使产品析出，不利于操作环境和操作人员的保护。

发明内容

发明目的：针对上述现有技术中存在的问题，为了克服国内已有合成磺胺-6-甲氧基嘧啶钠的不足，本发明提出一种可得到高品质产品、操作简单的磺胺-6-甲氧基嘧啶钠制备方法。通过本发明所述的方法制备磺胺-6-甲氧基嘧啶钠，可采用“一锅法”进行合成，操作简便，有利于规模化生产。

技术方案：本发明通过两个步骤合成得到磺胺-6-甲氧基嘧啶钠，一是4-对乙酰氨基苯磺酰胺-6-甲氧基嘧啶(简称ADM)的合成；二是磺胺-6-甲氧基嘧啶钠的合成。

两步合成反应的反应式如下：

具体的，本发明的合成步骤为：

步骤1)在0～5℃下将4-氨基-6-甲氧基嘧啶(简称4-MP)加入到吡啶中，搅拌下分批加入4-对乙酰氨基苯磺酰氯(简称SCL)，加入完毕后，反应混合物在0～30℃下搅拌，直至4-MP残留≤0.5％(面积归一法)，反应结束后，加入超纯水静置，将反应混合物中的上层清液移去；

步骤2)向步骤(1)中得到的下层反应混合物中加入28％氢氧化钠水溶液，减压蒸馏除去吡啶，蒸馏过程中不断补加超纯水，蒸馏至无明显吡啶气味后，常压下维持温度搅拌至ADM残留≤0.5％(面积归一法)，加入活性炭，并继续搅拌30分钟后过滤，滤液加入48％氢氧化钠水溶液搅拌60分钟，pH为11～13，降至室温后过滤，滤饼干燥后可得磺胺-6-甲氧基嘧啶钠。

具体的，上述步骤1)中4-MP与SCL、吡啶的摩尔比为1.0:(1.0～1.2):(4.0～8.0)，优选摩尔比为1.0:(1.0～1.1):(4.0～5.0)。优选反应混合物在20～30℃下搅拌。4-MP与超纯水的质量比为1.0:10.0～15.0，优选质量比为1.0:10.0～13.0。

上述步骤1)中4-MP与步骤2)中28％氢氧化钠水溶液的质量比为1.0:2.0～4.0，优选质量比为1.0:3.0～3.5。

上述步骤1)中4-MP与步骤2)中活性炭的质量比为1.0:0.01～0.10，优选质量比为1.0:0.06～0.08。

上述步骤1)中4-MP与步骤2)中48％氢氧化钠水溶液的质量比为1.0:1.0～3.0，优选质量比为1.0:2.0～2.5。

上述步骤2)中减压蒸馏除去吡啶的条件是温度为60～80℃，真空度为-0.06～-0.08Mpa，优选温度为65～75℃，真空度为-0.076～-0.080Mpa。

有益效果：本发明采用了“一锅法”制备磺胺-6-甲氧基嘧啶钠，相比较国内已有工艺，大大简化了合成步骤；其次，本发明所述方法采用4-MP和SCL为原料，避免了合成磺胺-6-甲氧基嘧啶钠过程中副反应的发生，从而有效地提高了产品的收率。此外，本发明步骤1)中所使用的溶剂吡啶可采用精馏的方式加以回收，并重复使用，这也大大有利于操作环境的保护和操作人员的健康。

具体实施方式：