[发明专利]一种9-氟-6,7-二氢-8-（4-羟基-1-哌啶基）-5-甲基-1-氧代-1H，5H-苯并喹嗪-2-甲酸的制备方法

权利要求书

1.一种9-氟-6,7-二氢-8-(4-羟基-1-哌啶基)-5-甲基-1-氧代-1H，5H-苯并喹嗪-2-甲酸的制备方法，其特征在于，步骤如下：以5-溴-6-氟-2-甲基喹啉(I)为原料在醋酸、铂碳催化氢化下选择性还原得5-溴-6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉(II)，5-溴-6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉(II)与乙氧甲叉丙二酸二乙酯(EMME)缩合后在多聚磷酸(PPA)催化下发生Gould-Jacobs环合反应得母核化合物(III)，接着螯合后与4-羟基哌啶缩合，最后水解去螯合即得那氟沙星。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤：

S1.化合物5-溴-6-氟-2-甲基喹啉(I)、醋酸，以4-8％铂碳为催化剂在氢化反应釜内进行氢化反应；过滤出去催化剂，经NaOH溶液水洗，萃取后得到油状化合物(II)；

S2.化合物5-溴-6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉(II)和乙氧甲叉(EMME)120-140℃反应1-3h，将反应液趁热滴加到120-140℃的多聚磷酸PPA中，滴毕，120-140℃搅拌反应0.5-2h；反应毕，加入乙醇，水，浓盐酸回流反应；之后加入水，抽滤析出的固体得到化合物(III)；

S3.将乙酸、三氧化二硼、乙酸酐升温,回流反应4-6h,加入化合物(III)继续回流反应3-6h；反应液用正己烷稀释，冷却后抽滤,得化合物(IV)；

S4.化合物(IV)、4-羟基哌啶、乙腈于50℃～60℃反应3-5h，反应毕,减压浓缩至干；将所得固体中加入水,室温下搅拌；过滤,将滤饼加到NaOH溶液和甲醇混合溶液中,室温下搅拌使固体溶解后,加入浓盐酸,析出固体过滤,干燥,得化合物(1)。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中催化剂为5％铂炭。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中铂碳催化剂为化合物(I)质量的8-30％。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中催化氢化压力为0.10MPa-0.40MPa。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中催化氢化压力为0.25MPa。

7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中乙氧甲叉余化合物(II)和摩尔比范围为1.1～1.8。

8.根据权利要求1-7任一所述的制备方法，其特征在于，具体制备方法如下：

S1.化合物5-溴6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉(II)的合成

在高压氢化反应釜中加入化合物5-溴-6-氟-2-甲基喹啉(I)、醋酸、催化剂5％铂碳；控制加氢压力在0.25MP下，温度在50～60℃，进行加氢反应，直至反应液不再吸收氢气停止反应；将催化剂从反应溶剂中抽滤，滤液减压浓缩，残留物与25-35％的NaOH溶液混合，用乙醚萃取，有机相用水洗，之后用无水硫酸镁干燥，过滤掉硫酸镁后经过快速蒸馏除去乙醚，得到油状化合物(II)；

S2.化合物8溴-9氟-5-甲基-6,7-二氢-1-氧代-1H，5H-苯并喹嗪-2-甲酸(III)的合成

将化合物(II)和乙氧甲叉加入到反应瓶中，升温至130℃搅拌反应2h，反应毕，将反应液趁热滴加到130℃的多聚磷酸中，滴毕，130℃搅拌反应1h；反应毕，冷却后，依次将乙醇，水，浓盐酸加入反应液中，升温，回流反应1h，冷却至室温，加入水，搅拌下使用固体析出，过滤，用少量纯化水洗涤滤饼，干燥后，加入8倍量二氯甲烷重结晶，得到化合物(III)；

S3.化合物二乙醇氧基-(8-溴-9-氟-5-甲基-6,7-二氢-1-氧代-1H，5H-苯并喹嗪-2-甲酰氧基)甲硼烷(IV)的合成

将乙酸、三氧化二硼,乙酸酐加入三口瓶中,升温,回流反应5h,反应毕,加入化合物(III),继续回流反应4h；反应液用正己烷稀释,冷藏过夜,次日抽滤,得棕黄色晶体,滤饼悬于无水乙醇中,室温搅拌1h,抽滤,洗涤、干燥得化合物(IV)；

S4.化合物9-氟-6,7-二氢-8-(4-羟基-1-哌啶基)-5-甲基-1-氧代-1H，5H-苯并喹嗪-2-甲酸(1那氟沙星)的合成

化合物(IV),4-羟基哌啶,乙腈加入三口瓶中,于50℃～60℃反应4h；反应毕,减压浓缩至干；所得黄色固体中加入水,并于室温下搅拌1h；过滤,将滤饼加到3-5％NaOH溶液和甲醇混合溶液中,室温下搅拌使固体溶解后,加入浓盐酸,析出固体过滤,真空干燥,得化合物(1)。