[发明专利]一种9-氟-6,7-二氢-8-（4-羟基-1-哌啶基）-5-甲基-1-氧代-1H，5H-苯并喹嗪-2-甲酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明属医药领域，具体涉及药物化合物的合成，更具体涉及一种9-氟-6,7-二氢-8-(4-羟基-1-哌啶基)-5-甲基-1-氧代-1H，5H-苯并喹嗪-2-甲酸的制备方法。

背景技术

喹诺酮类药物是20世纪70年代崛起的抗菌药物。自1962年美国Sterling-Winthrop研究所Lesher等研究员发现第一个喹诺酮类抗菌药萘啶酸以来，在短短的50年里，喹诺酮类药物已发展成一大类优秀的常用抗感染药。因其具有优异的抗感染作用，已成为近10余年来发展最为迅速的化学合成抗菌药之一。喹诺酮类抗生素是全球抗感染药物市场上的一个重要分支，其在国际抗感染药物市场所占份额为18％左右，它也是在头孢类抗生素之后全球抗感染市场用药量最大的药物。

喹诺酮类药物现在已发展到四代，第一代以萘啶酸为代表，第二代以吡哌酸为代表，仅对革兰氏阴性菌有效，第三代是此类药物发展的高峰期，出现了大量新药，并且是广谱抗菌，这其中以诺氟沙星，环丙沙星等为代表。第四代喹诺酮类抗生素则是在第三代广谱的基础上又进一步扩大了抗菌谱，使之可对抗支原体和衣原体感染。

国内抗生素研发一直比较热门，目前市场上应用最多的是第三代喹诺酮类药物。那氟沙星由日本大冢公司开发，属于第三代喹诺酮抗菌药，外用治疗痤疮和毛囊炎。1993年首次在日本上市(商品名：Acuatim)，2004年在德国上市(商品名：Nadixa)，2005年在中国上市(商品名：依尤宁，1％软膏)。

根据以往文献那氟沙星的制备方法大致分为2种：

方法一：以3,4-二氟苯胺为起始原料，依次经氨基乙酰化、溴代和与反式丁烯醛反应得8-溴-5,6-二氟-2-甲基喹啉，然后在5％Pd-C催化下选择性还原并氢解去溴得5,6-二氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉，后者与乙氧甲叉丙二酸二乙酯(EMME)缩合后在多聚磷酸(PPA)催化下发生Gould-Jacobs环合反应得母核化合物，接着螯合后与4-羟基哌啶缩合，最后水解去螯合即得那氟沙星，合成路线如下：

方法一步骤较多总收率为35.1％，对于工业化生产仍有诸多急需提高的地方。

方法二：以6-氟-2-甲基喹啉为起始原料，依次经溴代和在PtO2催化下选择性还原得5-溴-6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉，接着按方法一得母核化合物，不用螯合直接与4-羟基哌啶缩合得那氟沙星，合成路线如下：

方法二虽然步骤少且所得母核化合物不用螯合直接与4-羟基哌啶缩合，但第2步反应(还原)后处理为柱层析分离纯化，而最后一步反应(与4-羟基哌啶缩合)需高温(160℃)下搅拌7h且收率仅有25％，从而导致该工艺总收率较低(9.6％)，无工业化价值。

发明内容

为了解决现有技术中那氟沙星合成步骤长、产率不高、无法产业化上述问题，本发明提供一种那氟沙星的制备方法，它可以缩短那氟沙星合成步骤长、提高产率。

本发明的目的通过以下工艺路线实现。

以5-溴-6-氟-2-甲基喹啉(I)为原料在醋酸、5％铂碳催化氢化下选择性还原得5-溴-6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉(II)，5-溴-6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉(II)与乙氧甲叉丙二酸二乙酯(EMME)缩合后在多聚磷酸(PPA)催化下发生Gould-Jacobs环合反应得母核化合物(III)，接着螯合后与4-羟基哌啶缩合，最后水解去螯合即得那氟沙星。

S1.具体的，化合物5-溴-6-氟-2-甲基喹啉(I)、醋酸，以4-8％铂碳为催化剂在氢化反应釜内进行氢化反应。过滤出去催化剂，经NaOH溶液水洗，萃取后得到油状化合物(II)。

S2.具体的，化合物5-溴-6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉(II)和乙氧甲叉(EMME)120-140℃反应1-3h，将反应液趁热滴加到120-140℃的多聚磷酸PPA中，滴毕，120-140℃搅拌反应0.5-2h。反应毕，加入乙醇，水，浓盐酸回流反应1h。之后后处理加入水，抽滤析出的固体得到化合物(III)。

S3.具体的，将乙酸、三氧化二硼、乙酸酐升温,回流反应4-6h,加入化合物(III)继续回流反应3-6h；反应液用正己烷稀释，冷却后抽滤,得化合物(IV)。