[发明专利]吲唑取代的表皮生长因子受体抑制剂及其应用

说明书

本发明属于医药化学领域，具体涉及一类具有吲唑取代结构的表皮生长因子受体抑制剂、含有该抑制剂的药物组合物，以及所述抑制剂或药物组合物作为癌症预防和/或治疗药物的用途。该类化合物表现出良好的EGFR抑制活性，尤其是针对突变的EGFR，有望成为对抗EGFR突变导致耐药的肿瘤具有特异疗效且副作用较小的药物。

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及一类具有吲唑取代结构的表皮生长因子受体抑制剂、含有该抑制剂的药物组合物，以及所述抑制剂或药物组合物作为癌症治疗药物的用途。

背景技术

表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)是原癌基因C-erbB-1的表达产物，为EGFR家族成员之一。EGFR家族包括EGFR(HER-1)、ERBB2(HER-2)、ERBB3(HER-3)和ERBB4(HER-4)四个成员。已表明EGFR过表达或突变一般会引发肿瘤。EGFR突变导致EGFR的持续活化，自分泌环的作用增强，受体下调机制破坏，异常信号传导通路激活，在肿瘤的演进中起着重要作用。

针对EGFR采用EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗已经成为非小细胞肺癌治疗领域里的金标准。不过，临床使用发现，多数患者会在吉非替尼、厄洛替尼等EGFR-TKI抑制剂治疗后6-12个月发生不同程度的耐药现象，进而导致药物的疗效显著降低，肿瘤进展。研究显示EGFR-TKI耐药性的产生与EGFR基因的二次突变有关，其中最常见的突变是EGFR基因20号外显子第790位点的突变，即T790M基因突变。由于甲硫氨酸比苏氨酸空间占位大，因此形成空间位阻，改变了EGFR激酶区ATP的亲和性，使得EGFR-TKI小分子药物不能有效阻断EGFR活化信号，导致耐药性的产生。同时，第一代EGFR抑制剂缺乏野生型EGFR与突变型EGFR的选择性，普遍存在皮疹、腹泻等副作用，影响患者依从性。

因此，开发对因EGFR二次突变产生耐药的肿瘤患者有效的药物，特别是开发能进一步提高对野生型EGFR与突变型EGFR选择性，增强疗效，降低副作用的药物，将具有良好的应用前景。

发明内容

本发明的目的是提供通式I的具有吲唑取代结构的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，该类化合物表现出良好的EGFR抑制活性，尤其是针对突变的EGFR，

本发明的另一个目的是提供通式II的化合物或其药学可接受的盐，以所述通式II的化合物为关键中间体制备通式I化合物，反应条件温和，收率和纯度较高，

本发明的第三个目的是提供制备本发明的通式I和II的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药的方法。

本发明的第四个目的是提供包含本发明的通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药和药学可接受的载体的药物组合物以及包含本发明的通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药和另一种肿瘤抑制剂的药物组合物。

本发明的第五个目的是提供本发明的通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药治疗和/或预防癌症的方法以及本发明的通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药治疗和/或预防癌症的方法及其在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的应用。

针对上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

第一方面，本发明提供通式I所示的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，

其中

嘧啶环与吲唑环上N连接构成