[发明专利]9‑位取代的吡啶并[3,4‑b]吲哚衍生物及其制备方法和作为SIRT蛋白抑制剂的用途

说明书

技术领域

本发明涉及9-位取代的吡啶并[3,4-b]吲哚衍生物，还涉及其制备方法和作为SIRT蛋白抑制剂的用途。

背景技术

蛋白翻译后修饰是蛋白功能调控的重要手段之一，其中赖氨酸残基是一系列翻译后修饰过程的主要作用位点，较为常见的翻译后修饰形式有酰基化，包括乙酰化、琥珀酰化和丙二酰化等，以上几种酰基化修饰形式均受到沉默信息调节因子2蛋白(Sirtuin，SIRT)家族直接调控。Sirtuin(Silent information regulator 2family，SIRT)是一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)依赖的蛋白赖氨酸脱乙酰化酶及单个ADP-核糖基转移酶，在多种组织和器官中表达，如肝脏、心脏、脑和胰腺。基于氨基酸序列的相似性，哺乳动物体内SIRT蛋白共分为7种亚型，即SIRT1-SIRT7。

现有研究表明，SIRT在DNA损伤修复、细胞存活和凋亡、能量代谢等细胞进程方面发挥着重要作用。因此，目前SIRT被认为是多种疾病，如肿瘤、神经退行性疾病、代谢性疾病等药物开发的重要靶点。

其中，SIRT5作为多种疾病的治疗靶点受到了高度关注。它恰好位于线粒体内能量代谢的交叉点，可同时感知细胞内氧化还原状态以及代谢需求。并且，除赖氨酸乙酰化外，SIRT5催化的蛋白去琥珀酰化也涉及到多种代谢过程中关键酶的翻译后修饰，包括三羧酸循环、氨基酸降解及脂肪酸代谢。近年来随着对SIRT5蛋白功能的进一步研究发现，SIRT5具有新颖的蛋白翻译后修饰功能，参与了多种细胞进程，与多种疾病相关。

但是，目前暂时没有较好的SIRT5抑制剂类药物的报道。

发明内容

为解决上述问题，本发明主要提供了一类新型的SIRT抑制剂类药物——SIRT5蛋白小分子抑制剂，它们均是9-位取代的吡啶并[3,4-b]吲哚衍生物。

具体地说，本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，所述化合物的结构如式(Ⅰ)所示：

其中，

A表示无、或者环上相邻的一个-OH和一个-COOH取代、或者环上的一个或多个取代基；所述取代基选自卤素、三氟甲基、甲基、非甲基的烷基、烷氧基、酯基、-OH、-COOH、-CONHOH、-CH₂COOH、-SO₃H、-SO₂NH₂或-BOOH；

B表示无或与在任意位置并合的芳环或取代的芳环、五元芳香或非芳香杂环、六元芳香或非芳香杂环、五元饱和环或六元饱和环；

L表示

当B表示无时，L的一端与吡啶并[3,4-b]吲哚结构中吡咯环上的氮原子相连，另一端与环相连；

当B表示与在任意位置并合的芳环或取代的芳环、五元芳香或非芳香杂环、六元芳香或非芳香杂环、五元饱和环或六元饱和环时，L的一端与吡啶并[3,4-b]吲哚结构中吡咯环上的氮原子相连，另一端与环或者环B相连；

X表示碳或者氮；

R₁和R₂分别独立地表示无或是环上的一个或多个取代基，所述取代基选自卤素、三氟甲基、甲基、非甲基的烷基、硝基、或氮取代胺酰基；

其中，R₃和R₄分别独立地选自为H、C₁～C₆的脂肪烃基、C₁～C₆的饱和环烷烃基、C₁～C₆的饱和杂环烃基或

其中，n表示1、2、3或4；R₅选自或取代的芳香基。

进一步地，所述的化合物，或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，所述化合物的结构如式(Ⅰa)所示：

其中，R₁、R₂、A和X均具有式(Ⅰ)中所述的含义。

进一步地，所述的化合物，或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，所述化合物的结构如式(Ⅰaa)、式(Ⅰab)或式(Ⅰac)所示：