[发明专利]2-烷硫(氧)基-3-氮杂二环[3;1;0]-2-环己烯衍生物及其合成

说明书

本发明公开了一种2‑烷硫(氧)基‑3‑氮杂二环[3,1,0]‑2‑环己烯衍生物及其合成方法。以1‑烷硫(氧)基‑1‑烯丙基胺‑1‑丙烯‑3‑酮为起始原料，CuBr₂为促进剂，在室温条件下，通过分子内环丙烷化反应，一步构建2个C‑C键，生成2‑烷硫(氧)基‑3‑氮杂二环[3,1,0]‑2‑环己烯衍生物，所得氮杂二环衍生物具有一定潜在药物活性，并且能够进一步的转化生成功能化产物。该方法原料易得、操作简便，合成反应条件温和、反应效率高，其官能团具有多样性。

技术领域

本发明涉及一种不饱和含氮杂环化合物2-烷硫(氧)基-3-氮杂二环[3,1,0]-2-环己烯衍生物及其合成方法。以1-烷硫(氧)基-1-烯丙基胺-1-丙烯-3-酮为起始原料，CuCl₂或CuBr₂为促进剂，在碱性条件下，通过环丙烷化反应，一步生成2-烷硫(氧)基-3-氮杂二环[3,1,0]-2-环己烯衍生物。

与已报道的氮杂二环类衍生物合成方法相比较，本发明原料易得、操作简便、合成反应条件温和、效率高，收率在68％-91％，且产物具有很好的立体选择性及官能团多样性。本发明合成的2-烷硫基-3-氮杂二环[3,1,0]-2-环己烯骨架结构中2位烷硫基是可以进一步官能团化的基团，可以作为药物及化工用品结构的中间体。

背景技术

氮杂二环类衍生物是一种重要的药物中间体，在医药、农药、化工等领域有广泛应用。3-氮杂二环[3,1,0]-2-环己烯类似物是一些具有重要生物活性天然产物的基本构成单元，例如CC-1065(J.Am.Chem.Soc.,1988,110,1321)；也是一些具有重要药物活性化合物(3,4-亚甲基脯氨酸、脯氨酸氨基酸)的构成骨架，并且含有此类环状结构的杂环化合物是合成一些含有三元环氨基酸L-谷氨酸酯(J.Org.Chem.,1991,56,4167)的中间体。

含有3-氮杂二环[3,1,0]-2-环己烯类似骨架的药物，例如新型止痛剂比西发定Bicifadine(Org.Lett.,2006,8,3885)，抗生素吲哚霉素Indolizomycin(J.Am.Chem.Soc.,1993,115,30)，HCV蛋白酶抑制剂博赛泼维Boceprevir(Org.Process Res.Dev.,ArticlesASAP,DOI:10.1021/op500065t)。

目前，合成3-氮杂二环[3,1,0]环己烷的方法主要有：(1)3-吡咯啉衍生物与卡宾发生分子间环丙烷化反应；(2)金属钛促进烯烃与酰胺分子内环丙烷化反应；(3)过渡金属金钯钌铑等催化的1,5-或1,6-烯炔的分子内环丙烷化等。本发明以1-烷硫(氧)基-1-烯丙基胺-3-芳(杂)环-1-丙烯-3-酮为起始原料，在金属铜促进下，通过分子内环丙烷化反应，一步合成2-烷硫(氧)基-3-氮杂二环[3,1,0]-2-环己烯衍生物。

本发明利用易制备、具有结构多样性和多反应中心的1-烷硫(氧)基-1-烯丙基胺-1-丙烯-3-酮2为原料，在铜盐促进下，经一步环丙烷化反应，合成了一系列不同结构的2-烷硫(氧)基-3-氮杂二环[3,1,0]-2-环己烯衍生物1，经进一步衍生化合成了具有潜在生物活性化合物3。

发明内容

本发明的目的在于以易制备、具有结构多样性和多反应中心的1-烷硫(氧)基-1-烯丙基胺-1-丙烯-3-酮2为原料一步实现了2个C-C键的构建，合成具有潜在药物活性的2-烷硫(氧)基-3-氮杂二环[3,1,0]-2-环己烯衍生物。

为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：

一种2-烷硫(氧)基-3-氮杂二环[3,1,0]-2-环己烯衍生物1，其分子结构式如下：