[发明专利]吡唑类衍生物、合成方法及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及吡唑类小分子抗肿瘤先导化合物的合成及其应用，属于医药化学技术领域。

背景技术

肿瘤已严重威胁人类的健康，寻找安全有效、副作用小的抗肿瘤药物一直是肿瘤药物开发工作者追求的目标。吡唑环是很多天然化合物和合成药物的核心结构单元，作为杂环化合物的重要分支，吡唑类化合物因其高效、低毒，以及环上取代基可多方位变换而在药物领域应用广泛。

近年来，对于有抗肿瘤活性的吡唑衍生物的研究逐渐成为热点，药物化学家和生物学家进行了大量研究，合成筛选了各种不同基团修饰的抗肿瘤吡唑衍生物，为进一步开发有效、低毒的抗肿瘤药物打下了坚实基础。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种吡唑类衍生物、合成方法及其应用。本发明生产过程比较环保，生产成本低，操作安全性高，反应条件温和，操作简单；得到的吡唑类衍生物可用于制备抗肿瘤药物。

本发明技术方案具体如下。

一种吡唑类衍生物，其结构如通式(Ⅰ)所示：

其中，R选自甲基、卤素或者甲基卤化物中的一种或两种；R₁选自噻吩基、C₁-C₃烷基取代噻吩基、苯基、卤素取代苯基、吡啶基或C₁-C₃烷基取代吡啶基中任意一种。

本发明中，R选自邻位、对位、间位取代的甲基、氢、氯、溴、碘或三氟甲基中的一种或两种；R₁为2-甲基取代噻吩-5-基、4-苯基、4-氯苯基或2-甲基吡啶-5-基中任一种。

本发明中，通式(Ⅰ)所示化合物为：

(E)-4-((5-甲基噻吩-2-基)亚甲基)-1-(间溴苯基)吡唑烷-3,5-二酮；

(E)-4-((5-甲基噻吩-2-基)亚甲基)-1-((3-甲基)-苯基)吡唑烷-3,5-二酮；

(E)-4-((5-甲基噻吩-2-基)亚甲基)-1-(邻氯苯基)吡唑烷-3,5-二酮；

(E)-4-((5-甲基噻吩-2-基)亚甲基)-1-((2,4-二氯)-苯基)吡唑烷-3,5-二酮；

(E)-4-((5-甲基噻吩-2-基)亚甲基)-1-苯基吡唑烷-3,5-二酮；

(E)-4-((5-甲基噻吩-2-基)亚甲基)-1-(4-碘苯基)吡唑烷-3,5-二酮；

(E)-1-(3-氟苯基)-4-(4-甲基亚苄基)吡唑烷-3,5-二酮；

(E)-1-(3-氟苯基)-4-(4-氯亚苄基)吡唑烷-3,5-二酮；

(E)-1-(3-氟苯基)-4-亚苄基吡唑烷-3,5-二酮；

(E)-1-((3-氟甲基)苯基)-4-(4-甲基亚苄基)吡唑烷-3,5-二酮；

(E)-1-(2-氯-4--氟苯基)-4-(4-甲基亚苄基)吡唑烷-3,5-二酮；

(E)-1-(2-溴苯基)-4-(4-甲基亚苄基)吡唑烷-3,5-二酮。

本发明还提供一种上述吡唑类衍生物的合成方法，具体步骤如下：

(1)向反应器中加入摩尔比为1:1～1:1.5的R取代的苯肼盐酸盐和丙二酸，加入PCl₃，加入四氢呋喃加热回流至反应完全，得到吡唑酮中间体；

(2)按吡唑酮中间体和芳醛R₁-CHO按摩尔比1:1～1:1.5加入反应器，无水乙醇为溶剂，加热回流反应完全；

(3)反应结束后，冷却过滤得吡唑类衍生物；其反应方程式如下所示：

其中：R选自甲基、卤素或者甲基卤化物中的一种或两种，R₁为噻吩基、C₁-C₃烷基取代噻吩基、苯基、卤素取代苯基、吡啶基或C₁-C₃烷基取代吡啶基。

进一步的，本发明还提供一种上述吡唑类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明的有益效果在于：生产过程比较环保，成产成本低，操作安全性高，反应条件温和，操作简单；得到的吡唑类衍生物可用于制备抗肿瘤药物。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步阐述。这些实施例仅是处于解释说明的目的，而不限于本发明的范围和实质。

实施例1(E)-4-((5-甲基噻吩-2-基)亚甲基)-1-(间溴苯基)吡唑烷-3,5-二酮的制备