[发明专利]一种以邻卤甲基苯甲酸甲酯为原料制备盐酸多塞平的方法

权利要求书

1.一种以邻卤甲基苯甲酸甲酯为原料制备盐酸多塞平的方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将邻卤甲基苯甲酸甲酯与苯酚在甲醇钠的醇溶剂中进行取代反应，得到化合物H，反应式如下，

(2)将所述化合物H进行水解反应，得到化合物I，反应式如下，

(3)将所述化合物I在三氟乙酸酐的催化下在二氯乙烷溶剂中进行环化反应，得到6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮(化合物A)，反应式如下，

(4)将6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮(化合物A)与3-氯丙烷基叔丁基醚(化合物B)在加入镁粉且以THF和/或无水乙醚为溶剂的条件下进行亲核加成反应，得到羟基类化合物(化合物C)，反应式如下，

(5)向所述羟基类化合物在强碱的醇溶剂中加热进行消除反应，得到烯烃类化合物(化合物D)，反应式如下，

(6)将所述烯烃类化合物在氢卤酸下进行亲核取代反应，得到卤代物(化合物E)，反应式如下，

其中，化合物E中X为—Cl、—Br或—I；

(7)将所述卤代物同二甲胺在加入有机锂化合物于醚的溶剂中下进行亲核取代反应，得到多塞平(化合物F)，反应式如下，

(8)将所述多塞平同盐酸进行中和反应，得到柳氮磺吡啶(化合物G)，反应式如下，

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中：

邻卤甲基苯甲酸甲酯与苯酚的物质量之比为1:1.05～1.15；

优选地，所述取代反应的温度为50～60℃，所述取代反应的时间为3～6h；

优选地，所述甲醇钠的醇溶剂用量为3～10，以邻卤甲基苯甲酸甲酯与苯酚的总质量为1计。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中：

所述水解反应的温度为30～40℃，所述水解反应的时间为4～8h；

优选地，所述水解反应以碱为催化剂；

优选地，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的任意一种或两种以上。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中：

所述三氟乙酸酐的用量为1.1～1.3，以化合物I的物质量为1计；

优选地，所述二氯乙烷的用量为1.5～5，以三氟乙酸酐的体积为1计；

优选地，所述环化反应的温度为95～105℃，所述环化反应的时间为6～12h。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中：

所述化合物A与化合物B的物质量之比为1:1.1～1.5；

优选地，所述亲核加成反应的温度为35～40℃，反应时间为2～5h；

优选地，所述镁粉的加入量为2～2.4，以化合物A质量为1计算；

优选地，所述溶剂的加入量为5～7，以化合物A质量为1计算。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中：

所述消除反应的温度为65～80℃；

优选地，所述强碱的醇溶剂的质量浓度为10～70％；

优选地，所述强碱的醇溶剂的用量为1.5～5，以化合物C的质量为1计算。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(6)中：

所述亲核取代反应的温度为50～60℃，反应的时间为1.5～4h；

优选地，所述氢卤酸的用量为1～2，以化合物D的物质量为1；

优选地，所述氢卤酸的质量浓度为5～30％。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(7)中：

所述有机锂化合物为C₁～C₄直链烷烃基锂；

优选地，所述有机锂化合物的用量为0.1～0.8，以化合物E的质量为1计算；

优选地，所述醚选自乙醚、甲基乙基醚、丙醚中的任意一种或两种以上；

优选地，所述醚的用量为2～8，以化合物E的质量为1计算；

优选地，所述亲核取代反应的温度为40～50℃，反应时间为2～5h。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(8)中：

所述中和反应的温度为130～150℃，所述反应的时间为16～20h；

优选地，所述盐酸的质量浓度为30～38％；

优选地，所述盐酸的用量为1.05～1.2，以化合物F的物质量为1计算。