[发明专利]一种以邻卤甲基苯甲酸甲酯为原料制备盐酸多塞平的方法

说明书

技术领域

本发明涉及盐酸多塞平的技术领域，尤其涉及一种以邻卤甲基苯甲酸甲酯为原料制备盐酸多塞平的方法。

背景技术

盐酸多塞平，化学名称为N,N-二甲基-3-二苯并(b，e)-噁庚英-11(6H)亚基-1-丙胺酸盐的顺反异构体的混合物。其CAS号为1229-29-4，结构式为

盐酸多塞平是用于治疗抑郁症及焦虑性神经症的药，其作用在于抑制中枢神经系统对5-羟色胺及去甲肾上腺素的再摄取，从而使突触间隙中这二种神经递质浓度增高而发挥抗抑郁作用，也具有抗焦虑和镇静作用。盐酸多塞平口服吸收好，生物利用度为13-45％，半衰期(t_1/2)为8-12小时，表观分布容积(Vd)9-33L/kg。主要在肝脏代谢，活性代谢产物为去甲基化物。代谢物自肾脏排泄，老年病人对本品的代谢和排泄能力下降

中国专利CN102924486A公开了一种盐酸多塞平的制备方法。该方法包括C-N偶联反应，即使用Ni(OAc)₂/PPh₃体系将胺基化合物接到。虽然该步骤的反应的催化剂Ni(OAc)₂较为廉价易得，但是该步反应的收率较低，且产品的纯度较低。

发明内容

有鉴于此，本发明提供一种盐酸多塞平的制备方法，经该制备方法得到的提纯产品的纯度和收率都较高。

一种盐酸多塞平的制备方法，包括以下步骤：

(1)将邻卤甲基苯甲酸甲酯与苯酚在甲醇钠的醇溶剂中进行取代反应，得到化合物H，反应式如下，

(2)将所述化合物H进行水解反应，得到化合物I，反应式如下，

(3)将所述化合物I在三氟乙酸酐的催化下在二氯乙烷溶剂中进行环化反应，得到6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮(化合物A)，反应式如下，

(4)将6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮(化合物A)与3-氯丙烷基叔丁基醚(化合物B)在加入镁粉且以THF和/或无水乙醚为溶剂的条件下进行亲核加成反应，得到羟基类化合物(化合物C)，反应式如下，

(5)向所述羟基类化合物在强碱的醇溶剂中加热进行消除反应，得到烯烃类化合物(化合物D)，反应式如下，

(6)将所述烯烃类化合物在氢卤酸下进行亲核取代反应，得到卤代物(化合物E)，反应式如下，

其中，化合物E中X为—Cl、—Br或—I；

(7)将所述卤代物同二甲胺在加入有机锂化合物于醚的溶剂中下进行亲核取代反应，得到多塞平(化合物F)，反应式如下，

(8)将所述多塞平同盐酸进行中和反应，得到柳氮磺吡啶(化合物G)，反应式如下，

前述，步骤(4)所说的取代反应原理为，邻卤甲基苯甲酸甲酯的卤甲基与苯酚的酚羟基进行脱一分子氢卤酸。该取代反应为S_N1机理的亲核取代历程。具体为，第一步、邻卤甲基苯甲酸甲酯的苄卤在强碱甲醇钠的进攻下离去X负离子生成较为稳定的苄基碳正离子；第二步、苯酚上的氧原子作为亲核试剂进攻苄基碳正离子，并同时脱去氢离子，得到苯基苄基醚化合物。

由于苯酚的酚羟基还可与邻卤甲基苯甲酸甲酯的甲酸甲酯进行酯交换反应，为了弥补苯酚因该反应所导致的消耗，苯酚较佳地为过量，例如两者的比例可以为1:1.05～1.15。于本发明中不对取代反应的温度和时间做限定，例如温度可为50～60℃，于此温度下取代反应的时间可以为3～6h。甲醇钠的醇溶剂用量较好地为3～10，以邻卤甲基苯甲酸甲酯与苯酚的总质量为1计。甲醇钠的醇溶剂的具体组成在此不做限定，其组成对反应的收率等无明显影响。

前述，邻卤甲基苯甲酸甲酯可由邻甲基苯甲酸来制备。具体为，首先，将邻甲基苯甲酸与甲醇在酸性条件下采用公知的温度及时间来获得羧酸酯；接着，羧酸酯在卤代丁二酰亚胺(N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺)在公知的条件下进行(例如光照、加热等)自由基取代，得到邻卤甲基苯甲酸甲酯(可参考期刊文献“N-溴代丁二酸亚胺在有机反应中的研究进展，吴警等，广州化工2011年39卷第9期”的报道进行自由基取代反应)。

前述步骤(2)，水解反应即为羧酸酯水解生成羧酸。为提供反应活性，可在碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂)的催化下进行。水解反应的温度优选为30～40℃，水解反应的时间优选为4～8h。