[发明专利]一种帕瑞昔布钠合成工艺杂质的制备方法在审
申请号: | 201510843521.8 | 申请日: | 2015-11-25 |
公开(公告)号: | CN105367508A | 公开(公告)日: | 2016-03-02 |
发明(设计)人: | 韦亚锋;陈昀;张瑾;李士桥;胡媛 | 申请(专利权)人: | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 |
主分类号: | C07D261/08 | 分类号: | C07D261/08;G01N30/88 |
代理公司: | 北京路浩知识产权代理有限公司 11002 | 代理人: | 王文君 |
地址: | 233010 安*** | 国省代码: | 安徽;34 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 帕瑞昔布钠 合成 工艺 杂质 制备 方法 | ||
1.一种结构式如下式(III)所示的帕瑞昔布钠合成工艺杂质的制备方法,
该方法的合成路线如下:
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)磺化反应:将5-甲基-3,4-二苯基异恶唑与氯磺酸在二氯甲烷存在条件下,反应完全;萃取分离后,收集有机相,浓缩至干,得到中间体Ⅰ;
2)酯化反应:将所得中间体Ⅰ和乙醇进行酯化反应,制得4-(5-甲基-3-苯基-异恶唑基)苯磺酸乙酯。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)磺化反应:向反应容器中加入5-甲基-3,4-二苯基异恶唑和二氯甲烷,在温度<10℃下滴加氯磺酸,滴加完毕,升温至35±2℃,至反应完全;然后加冰水或碎冰破坏氯磺酸,萃取分离后,收集有机相,浓缩至干,得到中间体Ⅰ;
2)酯化反应:将步骤1)所得中间体Ⅰ在乙醇中回流反应,加催化剂吡啶为缚酸剂,至反应完全,结晶,烘干,即得4-(5-甲基-3-苯基-异恶唑基)苯磺酸乙酯。
4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,步骤1)中5-甲基-3,4-二苯基异恶唑与氯磺酸的重量比为1:4~5;
优选地,所述反应时间为8~15h,优选为10h;
优选地,所述浓缩温度45℃~50℃,真空度≤-0.08MPa。
5.根据权利要求3或4所述的制备方法,其特征在于,步骤2)中
所述中间体Ⅰ和乙醇的重量比为1:4~5;
优选地,所述缚酸剂吡啶用量为起始原料5-甲基-3,4-二苯基异恶唑摩尔数的1.5~2倍;
优选地,所述回流反应温度为70~75℃。
6.根据权利要求3-5任一项所述的制备方法,其特征在于,步骤1)和/或步骤2)中用TLC法监控反应程度;
优选地,步骤1)所述TLC法的展开剂为乙酸乙酯∶石油醚=1∶6,v:v;
优选地,步骤2)所述TLC法的展开剂为乙酸乙酯∶石油醚=1∶8,v:v。
7.根据权利要求3-5任一项所述的制备方法,其特征在于,步骤2)中所述结晶温度为-10~0℃,结晶时间≥6h;
优选地,所述烘干温度45~50℃,烘干时间6~8h。
8.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)磺化反应:向反应容器中加入5-甲基-3,4-二苯基异恶唑和二氯甲烷,在温度<10℃下滴加氯磺酸,滴加完毕,升温至35±2℃,至反应完全;然后加冰水或碎冰破坏氯磺酸,萃取分离后,收集有机相,浓缩至干,得到中间体Ⅰ;其中:
5-甲基-3,4-二苯基异恶唑与氯磺酸的重量比为1:4~5;
所述反应时间为10h;
用TLC法监控反应程度,所述TLC法的展开剂为乙酸乙酯∶石油醚=1∶6(v:v);
所述浓缩温度45℃~50℃,真空度≤-0.08Mpa;
2)酯化反应:将步骤1)所得中间体Ⅰ在乙醇中回流反应,加催化剂吡啶为缚酸剂,至反应完全,结晶,烘干,即得4-(5-甲基-3-苯基-异恶唑基)苯磺酸乙酯;其中:
所述中间体Ⅰ和乙醇的重量比为1:4~5;
所述回流反应温度为70~75℃;
所述反应时间为6h;
所述缚酸剂吡啶用量为起始原料5-甲基-3,4-二苯基异恶唑摩尔数的1.5~2倍;
用TLC法监控反应程度,所述TLC法的展开剂为乙酸乙酯∶石油醚=1∶8(v:v);
所述结晶温度为-10~0℃,结晶时间≥6h;
所述烘干温度45~50℃,烘干时间6~8h。
9.权利要求1-8任一项所述方法制备得到的帕瑞昔布钠合成工艺杂质4-(5-甲基-3-苯基-异恶唑基)苯磺酸乙酯在帕瑞昔布钠质量控制中的应用。
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