[发明专利]一种帕瑞昔布钠合成工艺杂质的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及帕瑞昔布钠合成过程中产生的一个工艺杂质4-(5-甲基-3苯基-异恶唑基)苯磺酸乙酯的制备方法。

背景技术

帕瑞昔布钠化学名为N-[[4-(5-甲基-3苯基-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐，是一种选择性环氧化酶-2抑制剂，主要用于手术后疼痛的短期治疗。由于其具有良好的水溶性，常用作注射剂。

在帕瑞昔布钠合成过程中，会产生一个工艺杂质4-(5-甲基-3-苯基-异恶唑基)苯磺酸乙酯，此杂质为基因毒性杂质，在终产品帕瑞昔布钠中需严格控制。经检索，尚未有关于该杂质合成文献的报道。因此，本发明提供一种本杂质的合成方法，对于制备杂质标准品具有现实意义。本发明所述杂质的结构式如下：

发明内容

本发明旨在提供一种帕瑞昔布钠合成工艺杂质4-(5-甲基-3-苯基-异恶唑基)苯磺酸乙酯的制备方法，该制备方法操作简单，路线短，收率高，纯度高。

本发明目的是通过以下技术方案实现的，

一种结构式如下式(III)所示的帕瑞昔布钠合成工艺杂质的制备方法，

该方法的合成路线如下：

上述结构式如式(III)所示的帕瑞昔布钠合成工艺杂质的化学名称为4-(5-甲基-3-苯基-异恶唑基)苯磺酸乙酯；如式(I)所示的化合物化学名称为5-甲基-3,4-二苯基异恶唑；式(II)所示的化合物(即中间体I)化学名称为5-甲基-3-苯基-4-[4-(磺酰氯)苯基]异恶唑。

上述帕瑞昔布钠合成工艺杂质的制备方法，包括以下步骤：

1)磺化反应：将5-甲基-3,4-二苯基异恶唑与氯磺酸在二氯甲烷存在条件下，反应完全；萃取分离后，收集有机相，浓缩至干，得到中间体Ⅰ；

2)酯化反应：将所得中间体Ⅰ和乙醇进行酯化反应，制得4-(5-甲基-3-苯基-异恶唑基)苯磺酸乙酯。

具体地，上述帕瑞昔布钠合成工艺杂质的制备方法，包括以下步骤：

1)磺化反应：向反应容器中加入5-甲基-3,4-二苯基异恶唑和二氯甲烷，在温度＜10℃下滴加氯磺酸，滴加完毕，升温至35±2℃，至反应完全；然后加冰水或碎冰破坏氯磺酸，萃取分离后，收集有机相，浓缩至干(即蒸干二氯甲烷)，得到中间体Ⅰ；

2)酯化反应：将步骤1)所得中间体Ⅰ在乙醇中回流反应，加催化剂吡啶为缚酸剂，至反应完全，结晶，烘干，即得4-(5-甲基-3-苯基-异恶唑基)苯磺酸乙酯。

上述帕瑞昔布钠合成工艺杂质的制备方法，其中：

步骤1)中

优选地，5-甲基-3,4-二苯基异恶唑与氯磺酸的重量比为1:4～5；

优选地，所述反应时间为8～15h，进一步优选10h；

优选地，用TLC法(即薄层色谱法)监控反应程度；进一步优选地，所述TLC法的展开剂为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶6(v:v)；

优选地，所述浓缩温度45℃～50℃，真空度≤-0.08MPa。

步骤2)中

优选地，所述中间体Ⅰ和乙醇的重量比为1:4～5；

优选地，所述回流反应温度为70～75℃；

优选地，所述反应时间为4-10h，进一步优选为6h；

优选地，所述缚酸剂吡啶用量为起始原料5-甲基-3,4-二苯基异恶唑摩尔数的1.5～2倍(即折合为5-甲基-3,4-二苯基异恶唑重量的0.5～0.67倍)；

优选地，用TLC法(即薄层色谱法)监控反应程度；进一步优选地，所述TLC法的展开剂为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8(v:v)；

优选地，所述结晶温度为-10～0℃，结晶时间≥6h；

优选地，所述烘干温度45～50℃，烘干时间6～8h。

在所述酯化反应中，乙醇既是与中间体Ⅰ反应的反应物，又作为酯化反应的溶剂。

本发明还包括按上述方法制备得到的帕瑞昔布钠合成工艺杂质4-(5-甲基-3-苯基-异恶唑基)苯磺酸乙酯在帕瑞昔布钠质量控制中的应用。本发明所述方法制备得到的所述帕瑞昔布钠工艺杂质纯度高，可作为标准品用于帕瑞昔布钠的纯度检测和质量控制。