[发明专利]阿德福韦酯水杨酸共晶及其制备方法和组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体一种阿德福韦酯新晶型及其制备方法和组合物，特别涉及阿德福韦酯与水杨酸按摩尔比1:1结合形成的阿德福韦酯水杨酸盐及其制备方法和组合物。

背景技术

阿德福韦酯(AdefovirDipivoxil)，是阿德福韦的双新戊酰氧基甲酯，其化学名为即9-[2-[双(新戊酰氧基)甲氧基]磷酰甲氧基]乙基腺嘌呤,分子式为C₂₀H₃₂N₅O₈P，化学结构式如下所示：

阿德福韦酯是一种新型口服广谱抗病毒药，在人体通过抑制病毒DNA聚合酶和转录酶来抑制病毒的转录和复制，对HIV和乙肝病毒均有抑制作用，同时还具有免疫调节作用。阿德福韦酯对湿热不稳定，易于降解。将阿德福韦酯制成共晶或盐型后，稳定性得到显著提高。专利WO9904774公开了富马酸盐、半硫酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、α-萘磺酸盐、β-萘磺酸盐、s-樟脑磺酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、抗坏血酸盐、盐酸盐。CN1528766A公开了草酸盐。CN1569861A公开了门冬氨酸盐、牛磺酸盐、葡萄糖酸盐、果糖酸盐。CN101544670A公开了糖精阿德福韦酯共晶。CN102276652A公开了糖精阿德福韦酯共晶的另一种晶型。CN102964384A公开了没食子酸阿德福韦酯共晶。

发明内容

本发明的目的在于提供阿德福韦酯水杨酸盐及其制备方法和组合物。

本发明所采取的技术方案是：

阿德福韦酯水杨酸盐，由阿德福韦酯与水杨酸按1:1的摩尔比结合而成，其X射线粉末衍射在衍射角度2θ为：4.9±0.2、6.9±0.2、9.9±0.2、11.5±0.2、12.6±0.2、13.8±0.2、15.2±0.2、15.8±0.2、17.8±0.2、20.5±0.2、20.9±0.2、23.2±0.2、24.8±0.2、26.0±0.2、26.6±0.2时具有特征峰，其晶胞参数为：α＝90°,β＝95.414(3)°,γ＝90°,空间群为P2₁/c。

一种药用组合物，其活性成份为上述的阿德福韦酯水杨酸盐。

上述阿德福韦酯水杨酸盐在制备抗病毒药物中的应用。

阿德福韦酯水杨酸盐的制备方法，包括如下步骤：

1)0～50℃下，将水杨酸与阿德福韦酯加入有机溶剂中；或先将水杨酸溶于有机溶剂中，之后加入阿德福韦酯；

2)充分搅拌，结晶，收集所得结晶性粉末，减压干燥即得到阿德福韦酯水杨酸盐。

作为上述制备方法的进一步改进，水杨酸与阿德福韦酯的摩尔比为(0.5～3)：1。

作为上述制备方法的进一步改进，有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈。

作为上述制备方法的进一步改进，搅拌的时间不少于10min，优选的，搅拌的时间为30min～4h。

作为上述制备方法的进一步改进，有机溶剂的使用量为水杨酸与阿德福韦酯总质量的2～10倍。

本发明的有益效果是：

本发明的阿德福韦酯水杨酸盐的晶型稳定，常规条件贮存不易降解，易于制备。

本发明方法反应条件温和，易于控制，DSC和粉末X射线衍射分析结果表明制备的阿德福韦酯水杨酸盐的纯度高，杂质含量低。

附图说明

图1是阿德福韦酯水杨酸盐的实测粉末X射线衍射图；

图2是阿德福韦酯水杨酸盐从单晶结构数据模拟的粉末X射线衍射图；

图3是阿德福韦酯水杨酸盐的单晶结构图；

图4是阿德福韦酯水杨酸盐的三维晶胞堆积图；

图5是阿德福韦酯水杨酸盐的热重分析(TG)图；

图6是阿德福韦酯水杨酸盐的差示扫描热分析(DSC)图；

图7是阿德福韦酯水杨酸盐的红外光谱图(IR)。

具体实施方式

阿德福韦酯水杨酸盐，由阿德福韦酯与水杨酸按1:1的摩尔比结合而成，其X射线粉末衍射在衍射角度2θ为：4.9±0.2、6.9±0.2、9.9±0.2、11.5±0.2、12.6±0.2、13.8±0.2、15.2±0.2、15.8±0.2、17.8±0.2、20.5±0.2、20.9±0.2、23.2±0.2、24.8±0.2、26.0±0.2、26.6±0.2时具有特征峰，其晶胞参数为：α＝90°,β＝95.414(3)°,γ＝90°,空间群为P2₁/c。