[发明专利]一种靶向紫杉醇纳米制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属药物制剂领域，具体涉一种靶向紫杉醇纳米制剂及其制备方法。

背景技术

紫杉醇（Paclitaxel），分子式为C₄₇H₅₁NO₁₄。外观为白色针状结晶，在甲醇、乙醇、乙酸乙酯或氯仿中溶解，在乙醚中微溶，在水中几乎不溶。紫杉醇主要药理作用是微管动力学稳定作用，能与细胞内微管网直接结合,其高浓度及低浓度抑制细胞有丝分裂和增生的作用机制并不完全相同，在高浓度(血清浓度0.45μmol/L)下增加微管二聚体的数量和聚合速度，促进微管束的形成；在低浓度(<10nmol·L^-1)下抑制胞质微管的解聚，增加其动力学稳定性。其临床主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。

尽管紫杉醇具有良好的抗肿瘤活性，但其极低的水溶性给静脉用药带来很大困难。为解决这一难题，人们在注射剂中加入了表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油(CremophorEL)。CremophorEL虽能增加其水溶性，使其更容易通过血液循环输送至全身，但CremophorEL会导致组胺的释放，引起多种毒副反应，如严重的过敏反应、中毒性肾损害、神经毒性、心脏血管毒性等。同时，聚氧乙烯蓖麻油还会浸出聚氯乙烯输液器中的增塑剂从而引起毒性反应。目前在临床最为常用的泰素(Taxol)，是将紫杉醇溶于CremophoreEL与无水乙醇(1∶1)的混合溶剂中制得，使用前需要预先稀释，美国国立癌症研究所推荐在使用Taxol前24h给予抗变态反应的药物，如预先使用皮质醇类(如地塞米松)、苯海拉明和H2受体拮抗剂(如西咪替丁、雷尼替丁)等。有研究显示，虽然经预处理后，过敏反应的发生率仍达到10%～30%，大大限制了其临床应用。

传统紫杉醇较差的水溶性和辅助溶剂的使用，使其疗效和安全性受到影响，为了降低毒性，提高抗肿瘤活性，研究人员开发了能提高紫杉醇溶解度的新剂型，如前体药物、微球和微囊、包合物、脂质体、纳米粒和纳米混悬剂等，但是这些剂型都存在一定程度上的弊端：紫杉醇前药研究中的主要问题是连接药物与大分子的架桥基团不易寻找，并且连接效率较低；微球的粒径太大，无法透过粘膜或经体循环直接把药物输送到靶组织，通常适用于化学栓塞和局部注射，不适合注射用药；紫杉醇包合物在水性介质中稀释后，药物容易从中沉淀出来；脂质体实际应用时会遇到因载药量低而导致给药体积增大、药物易泄漏和贮存稳定性差等一系列问题。

纳米混悬剂是近年来针对难溶性药物的制剂难题开发的一种新剂型，其处方中表面活性剂含量很少，药物含量很高，特别适合大剂量、难溶性药物的口服和注射给药，真正实现了使用较小给药体积达到较高的治疗效果。美国生物科学公司研制的注射用紫杉醇白蛋白纳米混悬剂是目前紫杉醇新制剂研究中较成功的一个范例，但由于需用到成本较高的白蛋白，给病人带来沉重的经济负担。在肿瘤及关节炎组织中，叶酸受体高度表达，对叶酸及含叶酸的药物复合物具有高亲和力，可通过细胞内吞作用，将药物转运至细胞内，从而发挥主动靶向作用，提高药物有效性，降低副反应。

因此，如何增加药物含量、降低给药毒性、减小生产成本、提高病人适应性和顺应度，对于紫杉醇的临床应用尤为重要。本发明开发了一种微沉淀结合高压均质技术制备紫杉醇纳米混悬剂，通过对泊洛沙姆进行叶酸修饰，将紫杉醇制成靶向纳米制剂，同时保证其一定的载药量。

发明内容

本发明的目的是提供一种可静脉给药的紫杉醇纳米混悬剂，解决现有紫杉醇注射液毒副作用强的问题。

本发明还提供通过纳米技术和靶向修饰技术制备靶向紫杉醇纳米混悬剂的方法。

本发明所述的紫杉醇靶向纳米制剂，通过对表面活性剂泊洛沙姆进行修饰，采用的修饰基团为叶酸及其衍生物，主要靶向部位为肿瘤组织高度表达的叶酸受体。

本发明的目的是这样实现的：一种含紫杉醇的纳米混悬剂，紫杉醇与稳定剂的重量比例为1:1~1:6，表面活性剂与助稳定剂的重量比为1:2~1:5，有机相所用溶剂为二氯甲烷与丙酮，体积比为1:2，制备冻干粉针时，需加入冻干保护剂的量为纳米制剂量的2~5%，该混悬剂的粒径为200~280nm。

本发明所述的混悬剂，其中表面活性剂为泊洛沙姆、聚乙烯醇、卵磷脂、羟丙甲纤维素E5、聚维酮K30中的一种或多种；助稳定剂为甘油、磷脂、聚乙二醇中至多一种；冻干保护剂为海藻糖、蔗糖、甘露醇中的一种。

冻干保护剂优选甘露醇，其含量占该混悬剂重量的2~5%。