[发明专利]一种含琥珀酸索利那新的药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体地讲，涉及一种琥珀酸索利那新的药物组合物及其制备方法。

背景技术

琥珀酸索利那新化学名为(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基(1S)-1-苯基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯单琥珀酸盐。

据报道，包括索非那新或其盐在内的一系列奎宁环衍生物对毒蕈碱M3受体具有极佳的选择拮抗作用，并且可用作泌尿疾病例如神经性尿频、神经源性膀胱、夜尿症、不稳定膀胱、膀胱挛缩和慢性膀胱炎以及呼吸疾病，例如慢性阻塞性肺疾病、慢性支气管炎、哮喘和鼻炎的预防剂或治疗剂。

琥珀酸索利那新由日本山之内制药公司原研开发，现由日本安斯泰来制药生产销售，2004年8月琥珀酸索利那新片首次在欧洲上市，2004年11月获FDA许可，2009年9月中国进口获批上市，商品名卫喜康(Vesicare)，片剂，5mg、10mg，每日服用一次，中国仅上市5mg片，2011年安斯泰来制药在日本上市了索利那新口崩片，商品名VesicareOD。

片剂的制备方法一般可分为制粒压片法和直接压片法，制粒压片法最常用为湿法制粒，是将药物和辅料的粉末混合均匀后加入液体粘合剂制备颗粒的方法，该方法具有颗粒外观美观、流动性好、混合均匀性好、压缩成形性好等优点，但对于热敏感、湿敏感、极易溶性等物料不合适。粉末直接压片法是不经过制粒过程直接把药物和辅料的混合物进行压片，具有省时节能、工艺简便、工序少、适用于湿热不稳定的药物等突出优点，但也存在粉末流动性、可压性、混合均匀性等方面的问题。

琥珀酸索利那新片规格小，为5mg，存在混匀困难的问题；专利CN200580009495.3指出琥珀酸索利那新具有较强的聚集性，如采用直接压片法，很难保证含量的均匀性，因此琥珀酸索利那新片不适合于以直接压片法生产。而采用湿法制粒，琥珀酸索利那新在制造过程中会产生的无定型的琥珀酸索利那新，造成活性成分随着时间的推移而降解。专利CN200580009495.3为原研厂商申请的索非那新组合物专利，采用湿法制粒，添加了PEG做为晶型转换抑制剂，抑制在湿法制粒过中晶型的琥珀酸索利那新向无定型转化。但PEG为高亲水性物质，吸湿性强，在制备过程和贮藏过程易导致产品吸湿，从而可能影响药品的稳定性。

因此，提供一种简单、安全、质量稳定的琥珀酸索利那片新处方、工艺十分必要。

发明内容

本发明的目的是克服直接压片法过程中，因琥珀酸索利那新具有较强的聚集性及规格小而导致含量均匀度不合格等问题的技术缺陷，提供一种稳定的、操作简单、成本低廉、高效的制备工艺，以适合工业化大生产。

本发明提供了一种含有琥珀酸索利那新的药物组合物，以重量计，包括：

琥珀酸索利那新：1份；

稀释剂：20-30份，优选25份；

粘合剂：2-6份，优选4份；

润滑剂：0-0.4份，优选0.2份；

其中所述组合物为片剂；

其中所述组合物的采用直接压片法制备。

其中所述的琥珀酸索利那新的D0.9为10-200μm，优选10-150μm，最优选10-100μm。

本发明人发现，琥珀酸索利那新随着粒径的减小，混合均匀度可以得到改善，特别是当粒径D0.9为80μm左右时，混合均匀性非常好；而当粒径D0.9在25μm左右时，混合均匀性没有进一步的提升。通常当D0.9小于10μm时，需要采用微粉化工艺，工艺过程较复杂，而且静电力变大，有自身凝聚倾向，不利于混合均匀，因此控制原料药粒径D0.9控制在10-200μm间既可以很好的解决均匀度的技术缺陷，又利于产业上工艺简化与成本控制。

其中，D是指粒颗直径，D0.9值即测试样品中90％的粒子处于此数值以下。本发明的数据均以M2000马尔文激光粒度分析仪测定得到。

其中所述的稀释剂为乳糖，淀粉，淀粉乳糖，糊精，微晶纤维素，甘露醇中的一种或几种，优选淀粉乳糖。

其中所述的粘合剂为羟丙甲基纤维素，羟丙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，优选羟丙甲基纤维素。

其中所述的润滑剂为硬脂酸，硬脂酸镁，硬脂酸钙，富马硬脂酸钠，优选硬脂酸镁。

本发明还提供了一种制备如权利要求1所述药物组合物的方法，包括：

1)、控制琥珀酸索利那新粒径；

2)、琥珀酸索利那新与粘合剂预混并分散后与填充剂预混并分散，再与润滑剂总混；

3)、常规方法压片。