[发明专利]一种医药中间体二酮胺类化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种胺类化合物的合成方法，更尤其是涉及一种可用作医药中间体的二酮胺类化合物的合成方法，属于有机合成尤其是医药中间体合成领域。

背景技术

酮胺类化合物是许多药物化合物、天然产物结构中的重要功能单元，其常可被用作抗癌试剂、HIV抑制剂、FIV蛋白酶抑制剂、组蛋白去乙酰化抑制剂等。除此以外，酮胺类化合物还可作为有机合成中的关键中间体以用于构型的转换。因此，研发酮胺类化合物的新型合成工艺日益受到广大科研人员重视。

近年来，现有技术中已经报道了多种有关酮胺类化合物的合成方法，例如：

ZhangChun等(“Copper-CatalyzedAerobicOxidativeCross-DehydrogenativeCouplingofAmineandr-CarbonylAldehyde:APracticalandEfficientApproachtoα-KetoamideswithWideSubstrateScope”,OrganicLetters,2012,14,3280-3283)报道了一种铜催化的、由α-羰基醛与胺的氧化脱氢偶联反应方法，并制备得到α-酮酰胺类化合物，其反应式如下：

ArthurY.Shaw等(“Seleniumdioxide-mediatedsynthesisofa-ketoamidesfromarylglyoxalsandsecondaryamines”,TetrahedronLetters,2012,53,4151-4153)报道了一种由二氧化硒催化的氧化胺化反应方法，其反应式如下：

如上所述，现有技术中存在合成酮胺类化合物的多种合成方法，然而，这些方法却存在着许多固有的问题，例如：反应收率不够高而导致物料利用率不充分、反应时间过长而导致生产能耗过高等等。

为了完善合成工艺以及提高工艺的便捷性，本发明人在大量文献研究的基础上，结合多年的科研经验和实验探索，旨在提供一种可用作医药中间体的二酮胺类化合物的合成方法，该种方法采用新型反应体系，达到了提高物料转化率与产物收率的目的，同时加快了反应的微观进程而大幅缩短了反应时间，这些优势的存在使得该方法在工业应用方面具备广阔的前景。

发明内容

为了克服上述所指出的诸多缺陷和寻求合成二酮胺类化合物的新型合成方法，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。

具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种可用作医药中间体的下式(III)所示二酮胺类化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、氧化剂、活化剂和助剂的存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物在60-80℃下反应5-7小时，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，

其中，R为R选自H、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基或硝基；

X为卤素。

在本发明的所述合成方法中，所述C₁-C₆烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。

在本发明的所述合成方法中，所述C₁-C₆烷氧基的含义是指具有上述含义的C₁-C₆烷基与氧原子相连后得到的基团。

在本发明的所述合成方法中，所述卤素为卤族元素，例如可为F、Cl、Br或I。

在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为有机铁化合物与硫氰酸亚铜(CuSCN)的混合物，其中有机铁化合物与硫氰酸亚铜(CuSCN)的摩尔比为1:1-2，例如可为1:1、1:1.5或1:2。

其中，所述有机铁化合物为乙酰基二茂铁、乙酰丙酮铁(Fe(acac)₃)、环辛四烯三羰基铁或1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯中的任意一种，最优选为1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯。

在本发明的所述合成方法中，所述氧化剂为叔丁基过氧化氢(TBHP)、2-碘酰基苯甲酸(IBX)、过氧化二苯甲酰、双(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)₂)或二乙酸碘苯(PhI(OAc)₂)中的任意一种，最优选为PhI(TFA)₂。