[发明专利]一种枸橼酸托法替布的新型合成工艺

权利要求书

1.一种枸橼酸托法替布的新型合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1、将以下原料：起始原料-1、10％钯碳、无水甲醇和甲酸铵在反应容器中混合，反应得到中间体-1；

步骤2、将所述步骤1制备得到的所述中间体-1溶于无水乙醇中，加入起始原料-2，在20～50℃的反应温度下反应；反应完毕后将反应液经过纯化得到中间体-2粗品；所述中间体-2粗品经过精制得到中间体-2精制品；

步骤3、将所述步骤2所述中间体-2精制品用无水乙醇加热回流溶清，滴加枸橼酸水溶液，在50～90℃下继续反应；然后缓慢降温至20～45℃，搅拌析晶；过滤晶体，用乙醇洗涤，40～60℃下减压干燥得白色的枸橼酸托法替布粗品。

2.如权利要求1所述的一种枸橼酸托法替布的新型合成工艺，其特征在于，所述步骤2中，所述中间体-2粗品经过精制后得到的所述中间体-2精制品中的所述中间体-2的纯度为90％～98％。

3.如权利要求2所述的一种枸橼酸托法替布的新型合成工艺，其特征在于，所述步骤1中，所述4种原料按照一定的顺序加入：将起始原料-1和10％钯碳加入反应容器中，再加入无水甲醇搅拌分散，再加入甲酸铵；混合；升温至回流，反应得到中间体-1。

4.如权利要求3所述的一种枸橼酸托法替布的新型合成工艺，其特征在于，所述步骤2中，所述纯化的具体步骤为：将所述步骤2中反应后的反应液减压浓缩至无溶剂蒸出，残留物用二氯甲烷溶解，依次用氢氧化钠溶液和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥再经减压浓缩得泡沫状固体，即为中间体-2粗品。

5.如权利要求4所述的一种枸橼酸托法替布的新型合成工艺，其特征在于，所述步骤2中，所述中间体-2粗品的精制步骤为：将中间体-2粗品溶于二氯甲烷中，取柱层析硅胶装柱，将样品湿法上样之硅胶柱上，静置；用乙酸乙酯洗脱，TLC检测；收集洗出液，浓缩得中间体-2精制品。

6.如权利要求5所述的一种枸橼酸托法替布的新型合成工艺，其特征在于，所述步骤3中，所述滴加的枸橼酸水溶液中枸橼酸浓度为0.3～0.5g/ml。

7.如权利要求1所述的一种枸橼酸托法替布的新型合成工艺，其特征在于，还包括步骤4，将所述步骤3制备得到的枸橼酸托法替布粗品用溶剂加热至50～90℃溶清，继续在50～90℃下搅拌1～10小时；然后缓慢降温至25～50℃，搅拌析晶6～24小时；过滤晶体，用乙醇洗涤，40～60℃下减压干燥得白色的枸橼酸托法替布成品。

8.如权利要求7所述的一种枸橼酸托法替布的新型合成工艺，其特征在于，所述步骤4为，将所述步骤3制备得到的枸橼酸托法替布粗品用溶剂加热至50～55℃溶清，继续在50～55℃下搅拌1～10小时；然后缓慢降温至25～35℃，搅拌析晶6～24小时；过滤晶体，用乙醇洗涤，25～35℃下减压干燥得白色的枸橼酸托法替布成品。

9.如权利要求7所述的一种枸橼酸托法替布的新型合成工艺，其特征在于，所述步骤4所述溶剂为由乙醇、异丙醇或正丁醇所形成的质量浓度为30～49％的水溶液中的至少一种。