[发明专利]一种枸橼酸托法替布的新型合成工艺

说明书

技术领域

本发明医药，具体地，涉及一种枸橼酸托法替布的新型合成工艺。

背景技术

枸橼酸托法替布的化合物专利WO2001/042246，于2000.10.23申请，其中公布的合成路线如下：

化合物专利WO2001/042246，申请日期：2000.10.23

枸橼酸托法替布合成路线

该化合物专利路线，工艺稳定，原料易得，试剂价格也便宜。但是起始原料-1的合成(第一步的反应)时间较长，而且收率低。因此，需要寻找一种收率高且适合工业化生产的枸橼酸托法替布新型合成工艺。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种枸橼酸托法替布的新型合成工艺。本发明的合成工艺简化了操作，提高了最终产品的收率，是适合工业化生产的枸橼酸托法替布的新型合成工艺。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：

一种枸橼酸托法替布的新型合成工艺，包括以下步骤：

步骤1、将以下原料：起始原料-1、10％钯碳、无水甲醇和甲酸铵在反应容器中混合，反应得到中间体-1；所述起始原料-1为N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基-1-苄基-3-哌啶基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺。

步骤2、将所述步骤1制备得到的所述中间体-1溶于无水乙醇中，加入起始原料-2，在20～50℃的反应温度下反应；反应完毕后将反应液经过纯化得到中间体-2粗品；所述中间体-2粗品经过精制得到中间体-2精制品；所述起始原料-2为氰基乙酸N-羟基丁二酰亚胺酯；

步骤3、将所述步骤2所述中间体-2精制品用无水乙醇加热回流溶清，滴加枸橼酸水溶液，在50～90℃下继续反应；然后缓慢降温至20～45℃，搅拌析晶；过滤晶体，用乙醇洗涤，40～60℃下减压干燥得白色的枸橼酸托法替布粗品。

进一步的，所述步骤1中，所述4种原料按照一定的顺序加入。进一步的，所述步骤1中，将起始原料-1和10％钯碳加入反应容器中，再加入无水甲醇搅拌分散，再加入甲酸铵；混合；升温至回流，经过一段反应时间后反应得到中间体-1。进一步的，所述步骤1所述反应时间为1～24小时。进一步的，所述步骤1所述反应时间为1～10小时。进一步的，所述步骤1所述反应时间为1～5小时。更进一步的，所述步骤1所述反应时间为1、2、3、4、或者5小时。

进一步的，所述步骤1中，所述原料按照一定投料比加入。进一步的，所述起始原料-1：所述10％钯碳的投料质量比为1:0.1～0.5；所述起始原料-1：所述甲酸铵的投料摩尔比为1：1～5。

进一步的，所述起始原料-1：所述10％钯碳的投料质量比为1:0.1～0.3；所述起始原料-1：所述甲酸铵的投料摩尔比为1：1。

进一步的，所述起始原料-1：所述10％钯碳的投料质量比为1:0.3～0.5；所述起始原料-1：所述甲酸铵的投料摩尔比为1：1。

进一步的，所述起始原料-1：所述10％钯碳的投料质量比为1:0.3；所述起始原料-1：所述甲酸铵的投料摩尔比为1：4。

进一步地，所述步骤2中，反应温度为20～30℃、30～40℃或者40～50℃。

进一步地，所述步骤2中，反应温度为20～30℃，具体可以为20～25℃或者25～30℃。具体地，所述步骤2中，所述反应温度可以为20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、或者30℃。

进一步地，所述步骤2中，反应温度为30～40℃，具体可以为20～25℃或者25～30℃。具体地，所述步骤2中，所述反应温度可以为20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、或者30℃。

进一步地，所述步骤2中，反应温度为40～50℃，具体可以为20～25℃或者25～30℃。具体地，所述步骤2中，所述反应温度可以为20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、或者30℃。

进一步地，所述步骤2中，所述中间体-1：起始原料-2的投料摩尔比为1：1～1.3。进一步地，所述中间体-1：起始原料-2的投料摩尔比为1：1～1.2。进一步地，所述中间体-1：起始原料-2的投料摩尔比为1：1～1.1。

进一步地，所述步骤2中，所述纯化的具体步骤为：将所述步骤2中反应后的反应液减压浓缩至无溶剂蒸出，残留物用二氯甲烷溶解，依次用氢氧化钠溶液和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥再经减压浓缩得泡沫状固体，即为中间体-2粗品。