[发明专利]一种瑞戈菲尼的制备方法

权利要求书

1.一种瑞戈菲尼的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（a）将碱和4-氯-3-三氟甲基苯胺加入反应溶剂中，控制温度在5℃以下，并在0℃-5℃搅拌30min；滴加氯甲酸丙烯酯反应，分液，萃取，洗涤，干燥，过滤，滤液浓缩后加入体积比为1:2的乙酸乙酯、正庚烷混合溶剂重结晶，抽滤，干燥得（4-氯-3-三氟甲基苯胺）-甲酸丙烯酯；

步骤（a）中，所述碱为乙醇钠或氢氧化钠，所用反应溶剂为乙酸乙酯或乙醇；

（b）4-（4-氨基-3-氟苯氧基）-（N-甲基甲酰胺）-吡啶与(4-氯-3-三氟甲基苯胺）-甲酸丙烯酯在催化剂的作用下反应，冷却，浓缩，混合液以DCM萃取，合并有机相分别用HCl和盐水洗涤，干燥，过滤，滤液浓缩，残余物用DMF/水重结晶，真空干燥，得到瑞戈菲尼；

步骤（b）中，所述催化剂为N-甲基四氢吡咯或三烷基铝；

步骤（b）中所用4-（4-氨基-3-氟苯氧基）-（N-甲基甲酰胺）-吡啶的制备方法包括如下步骤：

1）采用2-吡啶甲酸为原料，在催化剂下氯化得到4-氯-2-吡啶甲酰氯，反应溶剂为氯苯、甲苯、二氯亚砜；所述催化剂为溴化氢、溴化钠、氢溴酸、二溴亚砜、DMF；

2）4-氯-2-吡啶甲酰氯经酰胺化得到4-氯-2-吡啶甲酰胺盐酸盐；

3）4-氯-2-吡啶甲酰胺盐酸盐与3-氟-4-氨基苯酚在碱性条件下反应生成4-（4-氨基-3-氟苯氧基）-（N-甲基甲酰胺）-吡啶，反应所用碱为叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钾或氢氧化钠，所述碱与3-氟-4-氨基苯酚的摩尔比为1.0～3.0:1。

2.根据权利要求1所述的瑞戈菲尼的制备方法，其特征在于：步骤（a）中，所述碱与4-氯-3-三氟甲基苯胺的摩尔比为1～3.5：1。

3.根据权利要求1所述的瑞戈菲尼的制备方法，其特征在于：步骤（a）中，所述4-氯-3-三氟甲基苯胺与氯甲酸丙烯酯摩尔比为1：1.0～3.0。

4.根据权利要求 1所述的瑞戈菲尼的制备方法，其特征在于：步骤（b）中，反应溶剂为乙醇、乙酸乙酯、异丙醇、四氢呋喃、DMSO、1，4-二氧六环或二氯甲烷。

5.根据权利要求1所述的瑞戈菲尼的制备方法，其特征在于：步骤（b）中，所述（4-氯-3-三氟甲基苯胺）-甲酸丙烯酯、4-（4-氨基-3-氟苯氧基）-（N-甲基甲酰胺）-吡啶与催化剂N-甲基四氢吡咯的摩尔比为1：1.0～3.0：0.1～1.0；所述（4-氯-3-三氟甲基苯胺）-甲酸丙烯酯、4-（4-氨基-3-氟苯氧基）-（N-甲基甲酰胺）-吡啶与催化剂三烷基铝的摩尔比为1：1.0～3.0：2.0～3.0，所述三烷基铝为三甲基铝或三乙基铝。

6.根据权利要求1所述的瑞戈菲尼的制备方法，其特征在于：步骤（b）中，反应温度为30～120℃，反应时间为0.5～24h。

7.根据权利要求1所述的瑞戈菲尼的制备方法，其特征在于：步骤3）中，4-氯-2-吡啶甲酰胺盐酸盐和3-氟-4-氨基苯酚摩尔比为：1：1.0～3.0。