[发明专利]一种瑞戈菲尼的制备方法

说明书

本发明涉及一种瑞戈菲尼的制备方法，本发明的创新采用4‑氯‑3‑三氟甲基苯胺(化合物2)与氯甲酸丙烯酯(化合物3)反应生成(4‑氯‑3‑三氟甲基苯胺)‑甲酸丙烯酯(化合物4)，其在N‑甲基四氢吡咯或三烷基铝的催化下与4‑(4‑氨基‑3‑三氟甲基)‑N‑甲基吡啶‑2‑甲酰胺(化合物9)发生取代反应得到瑞戈菲尼。该方法成本低廉、操作简单、反应步骤少、周期短、能耗低、收率好、纯度高、工艺安全，不使用高毒性试剂，所得产品无潜在的安全性问题，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种瑞戈菲尼的制备方法。

背景技术

瑞戈非尼(regorafenib)，化学名为4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，具有式1所示的化学结构。是德国BayerHealthcare公司研发的新型多激酶抑制剂类抗癌药，可抑制促进癌细胞生长的IT,FGFR1等酶，进而起到抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖的作用，是第一个用于治疗转移性结肠直肠癌的口服小分子多激酶抑制剂，主要用于治疗转移性的晚期直肠癌。其结构与已上市的另一激酶靶向抑制剂索拉非尼(sorafenib)类似，但其抑制活性与抑制范围都比后者要强。

瑞戈菲尼基本结构是一种不对称双芳基脲，文献报道的瑞戈菲尼(1)的合成工艺路线主要为：

1、CN201510098300文献中描述以2-吡啶甲酸为原料，经过氯化、酰胺化得到4-氯-2-吡啶甲酰胺盐酸盐，与4-氨基-3-氟苯酚、4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯一锅法制得瑞戈菲尼。

采用一锅法制备瑞戈菲尼虽然操作简便，反应条件温和，但是该反应因为没有控制加料数量及加料顺序，容易产生4-氯-2-吡啶甲酰胺与4-氨基-3-氟苯酚的取代副产物，副产物和主产物结构相似，不易除去，给后续的处理增加难度；一锅法不能控制反应的先后，无法掌控反应进程；而且4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯较难获得，价格昂贵，性质不稳定，导致产品纯度低，成本高。

2、2015年苏鹏等报道的瑞戈菲尼改进工艺，是以2-哌啶甲酸为原料，经氯化、甲醇解、酰胺化得到4-氯-2-吡啶甲酰胺，与4-氨基-3-氟苯酚亲核取代得到4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，再与4-氯-3-三氟三甲基苯异氰酸酯缩合得到瑞格菲尼。该工艺改进是通过使用N,N-二甲基甲酰胺、溴化钠双催化剂、使用氢氧化钠代替叔丁醇钾，四氢呋喃代替N,N-二甲基甲酰胺，使反应趋于平和。

该法合成瑞戈菲尼总体收率47％，总体收率偏低。采用4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯较难购买，一般自己合成，合成需要用到光气类毒性试剂，使生产成本增加，该辅料化学性质不稳定，后处理困难，所得产品纯度低。缩合反应过程需要惰性气体保护。

因此，尽管现有技术中公开了多种方法能够获得瑞戈菲尼，但为适于工业化生产，仍然需要研究开发其制备方法，以能够简单安全地操作，高收率低成本获得高纯度、符合要求的产品。

发明内容